DE2514216A1 - Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
- Publication number
- DE2514216A1 DE2514216A1 DE19752514216 DE2514216A DE2514216A1 DE 2514216 A1 DE2514216 A1 DE 2514216A1 DE 19752514216 DE19752514216 DE 19752514216 DE 2514216 A DE2514216 A DE 2514216A DE 2514216 A1 DE2514216 A1 DE 2514216A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- radical
- desacetoxycephalosporanic
- salts
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
2514219
POSTFACH 1163
Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis· und Stadt-
tpwkMSe Dachau-Inderadorf (BLZ 700 815 40)
P 787
Be s c b r e i b u ng
zur Patentanmeldung
I.S.F. S.p.A,
Trezzano s/N (Milano), Italien
betreffend
Hydrazinocephalosporine, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 7-Aminocephalosporansäure,
ihre Verwendung, insbesondere als baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel, und
Verfahren zur Herstellung derselben·
Gegenstand der Erfindung sind Hydrazinocephalosporine der allgemeinen Formel
509841/0999
Il
C* - C - N
R-N- NH2
G-R
- 0 - X
worm
das Kohlenstoffatom
mit dem Sternchen (*) ein Asymmetriezentrum des
Moleküles "bedeutet,
A für einen, gegebenenfalls
substituierten, Arylrest oder heterocyclischen Rest steht,
Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
509841/0999
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe,
einen Acetoxyrest oder einen I^rridiniumrest darstellt und
X für Wasserstoff oder einen Rest
der Formel - C - CCl7- steht,
in Form von Racematen oder getrennten Epimeren sowie ihre
Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen und Additionssalze mit organischen
oder anorganischen Säuren.
Eine Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel
R-N-NH
Ia
C-R,
509841/0999
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und Rx.
wie oben festgelegt sind.
Eine andere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind solche der Formel
HOH
I Il I J^
C* _ C - N _, S . Ib
R _ N . NH2 /-Nn^- C- R1
0" T H2
C-O-C- CC1:
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und R, wie oben festgelegt sind.
Besonders bevorzugt ist der Arylrest, für den A. stehen
kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Phenylrest*
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter,
509841/0999
Thien-2-yl- oder Thien-3-ylrest (oder anders ausgedrückt
2- oder 3-Thiophenrest). Weitere Beispiele für vorteilhafte heterocyclische Reste, die vorzugsweise 5- oder
6-gliedrige Ringe mit Schwefel, Stickstoff« und/oder Sauerstoff
als Heteroatom "beziehungsweise Heteroatomen aufweisen, sind Thiazyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-,
Piperazyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl-, Imidazolyl-,
Oxazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, Pyrryl-, Pyrrolidyl-, Triazolyl- und Tetrazolylreste.
Es ist "bevorzugt, daß der Substituent "beziehungsweise
die Substituenten, durch welche der Arylrest "beziehungsweise
heterocyclische Rest, für den A steht, substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chloratome,
ist beziehungsweise sind. Weitere Beispiele für vorteilhafte Substituenten der Arylreste beziehungsweise heterocyclischen
Reste, für die A steht, sind 1 oder mehr niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Acyloxyreste,
niedere Halogenalkylreste, Aminogruppen, niedere Alkylaminoreste,
Di-(niedere alkyl)-aminoreste, Nitrogruppen,
Hydroxygruppen, Carboxylgruppen, Sulfonsäuregruppen und
SuIfamylgruppen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
7-(«^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
7-£R(-)-Ä-Hydrazinophenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure,
7-LS(+)-<*-Hydrazinophenylacetamido[]-desacetoxycephalosporansäure,
7-(^-Hydrazinophenylacetamido)- -cephalosporansäure, 7-CR(-)-*-HydrazinophenylacetamidoJ-
-cephalosporansäure, 7-Cs(+)-^-Hydrazinophenylacetamido|]-
-cephalosporansäure, 7-£<^-(i-Methylhydrazino)-phenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure,
7-(A-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
509841/0999
7-(<A-Hydrazinothien-2-ylaeetamido) -cephalosporansäure,
7^(rt-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
7-(<Ä-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-cephalosporansäure,
7-f<A-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido]1-
-cephalosporansäure, 7-(<<-Hydrazino-£2,5-(dichlor)-thien-
-3-ylJ -acetamidoj-desacetoxycephalosporansäure,
7-(o(-Hydrazinophenylacetamido^desacetoxycephalosporansäure-ß
,ß ,ß-trichloräthylester, 7- (R(-)-iX-Hydrazinoplienylacetamidoj
-desacetoxycephalosporansäure-ß, ß ,ß-trich.loräthylester
und 7-Cs(+)~^~Hydraz:J-noPlienylace'bami<ä-oIl~
-desacetoxycephaloaporansäure-ß fß,ß-trichloräthylester.
Als spezielle bevorzugte Alkalisalze seien Natrium- und Kaliumsalze hervorgehoben. Als Salze mit organischen Basen
sind solche mit Aminen, insbesondere Triäthylamin, Procain,
Dibenzylamin und Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin bevorzugt. Als
Additionssalze mit Säuren sind von denen mit anorganischen
Säuren die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von denen
mit organischen Säuren Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Weinsäure und Ascorbinsäure
bevorzugt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie
vorzügliche baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel, wobei sie eine starke antibakterielle Wirkung gegen
grampositive und gramnegative Bakterien mit einem hohen Grad von Beständigkeit sowohl gegen Säuren als auch gegen
Penicillinase haben. So verlieren die erfindungsgemäßen
- 7 -609841/0999
Verbindungen ihre "biologische Wirksamkeit auch in Berührung mit einer -^ Salzsäure oder Penicillinase
während 1 Stunde nicht. Die Mindesthemmkonzentrationen von erfindungsgemäßen Hydrazinocephalosporinen in vitro, ausgedrückt
iny/cnr, wurden bei einigen pathogenen Mikroorganismen
im Vergleich zu einem bekannten handelsüblichen Cephalosporin mit breitem Wirkungsspektrum beziehungsweise
großer Wirkungsbreite, nämlich 7ß-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure
beziehungsweise mit kürzerem Namen Cephalexin ermittelt. Sie betreffenden
Daten sind in der folgenden (Tabelle zusammengestellt·
- 8 509841/0999
Mikroorganismus | ifcLndesüienmikonzentrationen In X/cm5 |
7-(o(-^drazino- phenylacetamido)- -desacetoxyce- phalosporansäure |
7-£R(-)-o(- -Hydrazino- phenylacet- amidoj-des- acetoxyce- phalosporan- säure |
7-£s(+)-cC- -Hydrazino- phenylacet- amidoj-des- acetoxyce- phalospocan- säure |
7-(o(-ay- drazino- phenyl- acetamido)- -cephalo- sporan- säure |
7-[E(-)-o(- -Hydrazino- phenylacet- aaidoj- -cephalo- sporan- säure |
7-[SC+)-*- -Hydrazino- phenylacet- amidoj- -cephalo- sporan— säure |
Fenicillineiapfindlicher Staphylococcus aureus |
0,59 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,59 | 0,78 | |
Penicillinresistenter bezie hungsweise gegen Penicillin widerstandsfähiger Staphylococcus aureus |
1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 5,12 | |
Streptococcus pyogenes 3-haemoliticus |
0,19 | 0,19 | 0,59 | 0,19 | 0,19 | 0,19 | |
Streptococcus pyogenes | 0,59 | ■ 0,59 | 0,78 | 0,59 | 0,19 | 0,59 | |
Diploccccus pneuacniae | 0,78 | 0,78 | 0,78 · | 0,78 | 0,78 | 1,56 | |
Streptococcus faecalis | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
Bacillus subtilis | 0,19 | 0,19 | 0,59 | 0,59 | 0,19 | 0,19 | |
Sarcina'lutea | 0,0*7 | 0,047 | 0,095 | 0,095 | 0,04-7 | 0,095 |
Mikroorganismus | Mindesthemmkonzentrationea in )f/cm5 |
jydrazino)- -phenylacet- amidoQ-desacefr- oxycephalo- sporansäure |
7-W-Hydra- zinothien- -2-ylacet- acido)-des- acetoxy- oephalospo- ransäure |
7-CoC-Hydra- zinothien- -2-ylacet- amido)- -cephalospo- ransäure |
7-ipt-Hydra- zino-[2,5- -(dichlor)~ -thien-3-yl]- -acetamidoj;- -cephalospo- ransäure |
7-(p\-Hydra- .zinothiea- -3-ylacet- amido)- -cephalo- sporan- säure |
7ß-(D-2-Amino- phenylacet- amido)-3- -metaylceph- -3-em-4~ -carbonsäure (Cephalexin) |
Penicillinempfindlicher Staphylococcus aureus |
0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | |
Penicillinresistenter bezie hungsweise gegen Penicillin «riders t ands f ähi ge r Staphylococcus aureus |
1,55 | 1,56 | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 3,12 | |
Streptococcus pyogenes S-haenioliticus |
0,39 | 0,39 | 0,095 | 0,19 | 0,39 | 0,39 | |
Streptococcus pyogenes | Γ" 0,39 | 0,78 | 0,19 | 0,19 | 0,39 | 0,78 | |
Diplococcus .pneuconiae | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,19 | 0,39 | 1,55 | |
Streptococcus faecalis | ' 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | |
Bacillus subtilis | 0,19 | 0,39 | 0,095 | 0,19 | 0,19 | 0,39 | |
Sarcina lutea | 0,04-7 | 0,047 | 0,04? | 0,04-7 | 0,04-7 | 0,095 |
cn ο co
- 10 -
Mikroorganismus | liindes&ommlconzentrationan in y/cm3 |
7-(cC -I^drazino- phenylacetamidp)- -desacetoxyce- phalosporansäure |
7-[R(-)-o(- -Hydrazino- phenylacet- aiaidoj-des- acetoxyce- phalospor an säure |
7-£s(+)-o(- -Hydrazino- phenylacet- anidoj-des- acetoxyce- paalospocan- säure |
7-GX-Hy- drazino- phenyl- acetanddo)- -cephalo- sporan- säure |
7-[R(-)-c<- -Hydrazino- phenylacet- aaidq] - -cephalo- sporan- säure |
7-[>(+)-*- -Hydrazino- phenylacet- amidoQ- -cephalo- sporan- säure |
Escherichia coli | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | |
ß-Lactamasi erzeugender Escherichia coli |
6,25 | 6,25 | 6,25 | 6,25 | 3,12 | 6,25 | |
SMgella sonnei | 1,56 | 1,55 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | |
SMgella dysenteriae | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | |
Salmonella typhimuriuE 1 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | |
Salaonella typhinurima 2 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | |
Salmonella paratyphy | •1,56 | 1,56 | ■ 1,56 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | |
Pseudoiconas aerus;inosa | ■50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
[lebsiella pneumoniae | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 1,56 | 6,25 | |
Proteus vulgaris | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
Proteus mirabilis | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 6,25 | 12,5 |
- Tl -
co co co
Mikroorganismus |
Mindesthemmkonzentrationea
In tf/cm' |
?-|cKi-ifeä&i- hydrazino)- -phenylacet- unidoQ-desaeet- oxycephalo- sporansäure |
7-W-Hydra-
sinothien- -2-ylacet- anido)-des- acetoxy- cephalospo- ransauro |
7-(<*-Hydra- zinofchien- -2-ylacet- amido)- -cephalospo- ransäure |
7-fc-Hydra- zino-C2,5- -(dichlor)- -thien-3-ylJ- -acetaraidoj;- -cephalospo- ransäure |
7-lPv-Hydra- zinothien- -3-ylacet- amido)- -cephalo- sporan- säure . |
7ß-(D-2-Amino- phenylacet- amido)-3- -nethylceph- -3-601-4- -carbonsaure (Cephalexin) |
Escherichia coli | 6,25 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 12,5 | |
B-Lactamasi erzeugender Becherichla coli |
3,12 | 6,25 | 3,12 | 6,25 | 6,25 | 12,5 | |
Shigella sonnei | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 3,12 | |
Shigella dyseoteriae | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 3,12 | 1,56 1 | 3,12 | |
Salmonella tychiEuriua Λ | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 1,56 | 6,25 | |
Salmonella typhinuriun 2 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 1,56 | 6,25 | |
Salnonella paratyphy | 3,12 | 1,56 | 0,78 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | |
Pseudozionas aeruginosa | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | |
Klebsiella pneunoniae | 6,25 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | |
Proteus vülgaris | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | |
Proteus nirabilis | 12,5 | 12,5 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 25 |
— 12 -
-12- 25H216
Aus der obigen Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen eindeutig hervor. Sie sind also baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel
mit breitem Wirkungsspektrum und gegen resistente beziehungsweise widerstandsfähige Keime sehr wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln als solche oder in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise
Excipienten, wie Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen, vorliegen und so therapeutisch angewandt
werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
X für Wasserstoff steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise deren
Derivate der allgemeinen Formel
II
- 13 -
03841/0999
worin R^ wie oben festgelegt ist, in geschützter
Form in an sich bekannter Weise mit <*-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
H 0
I Il
C* - C - Hal . HHaI III ,
R-N-
.worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und R
wie oben festgelegt sind und Hai Chlor oder Brom bedeutet, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in
aprotonischen (aprotischen) wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren kondensiert
werden und danach die Schutzgruppe entfernt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an
sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkali- beziehungsweise Erdalkalimetallen, organisch«! Basen beziehungsweise
organischen oder anorganischen Säuren, überführt werden. Nach einer Abwandlung dieses Verfahrens zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X für eine Gruppe der Formel - CHp - CCl, steht, werden
7-Aminocephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester beziehungsweise
deren Derivate der allgemeinen Formel
- 14 509841/0999
O'
■ Ν
Ha
C-Rx
C.
C-O-C- CCl,
Il H2
worin R^ für Wasserstoff, einen Acetoxyrest oder einen
Ityridiniumrest steht, in an sich bekannter Weise mit
o^-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
H 0
C* - C - Hai . HHaI
R-N-NH.
S0984 1/0999
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und Hai wie oben festgelegt sind, in Form von Racematen oder
getrennten Enantiomeren in aprotonischen (aprotischen)
wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren
kondensiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erhaltene 3-Acetoxyverbindungen
zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hydrolysiert, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen
in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkali- beziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen
Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt werden.
Die obige Synthese durch Reaktion zwischen den in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid
beziehungsweise Chloroform, gelösten Reaktionsteilnehmern geht rasch vonstatten, wobei Temperaturen von
-4-0 bis 300C bevorzugt sind. Als Acceptoren für die während
der Kondensation sich bildende.Halogenwasserstoffsäure
können schwache tertiäre Basen, vorzugsweise Dimethylanilin
beziehungsweise Chinolin, oder Propylenoxyd verwendet werden«
Zum Schützen der freien Carboxylgruppe in der 4—Stellung
des Cephalosporankernes während der Synthese kann diese in üblicher Weise in einen entsprechenden Ester beziehungsweise
ein entsprechendes Salz, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz, überführt werden, welcher beziehungsweise welches nach
der Beendigung der Kondensation in die freie Säure rückverwandelt werden kann.
Mehr bevorzugt ist jedoch das Schützen der Carboxylgruppe mittels eines geeigneten Silylierungsmittels, wie
Hexaaethyldisilazan, Trimethylchlorsilan, Triäthylbromsilan
- 16 -
509841 /0999
beziehungsweise Tri-n-butylchlorsilan, welches nach der Beendigung
der Kondensation zur Wiederherstellung der freien Carboxylgruppe entfernt werden kann. In diesem Falle können
also als Ausgangsstoffe durch Silylgruppen geschützte 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise
7-Aminocephalosporansäurederivate verwendet werden.
Als andere bevorzugte Möglichkeit kann die Carboxylgruppe des Cephalosporankernes mit dem ß,ß,ß-Trichloräthylrest
geschützt werden. In diesem Falle können also als Ausgangsstoffe geschützte 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise
7-Aminocephalosporansäurederivate der Formel
H2N | I | f | - 0 |
σ -
H2 |
C | R1 |
, N | ι C |
- C | - CCl3 N |
|||
0 | ||||||
Ha
- 17 -
509841/0993
worin R^ wie oben festgelegt ist, verwendet werden. Die
durch Kondensation des oc-Hydrazinoessigsäurehalogenidhydrohalogenides
der Formel III mit dem 7-Aminocephalosporansäure-ßtß,ß-trichloräthylester
"beziehungsweise dessen Derivat der Formel Ha und gegebenenfalls Hydrolyse der
3-Acetoxygruppe zur 3-Hydroxygruppe erhaltenen Produkte der Formel Ib, eine neue interessante Gruppe von Verbindungen,
stellen also auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I,
bei welchen X für Wasserstoff steht, also der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel Ia dar. Es ist nämlich möglich., aus ihnen durch geeignetes Entfernen der Trichloräthylschutzgruppe
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia zu erhalten·
Die Herstellung der entsprechenden Epimere der erfindungsgemäßen
Verbindungen kann ausgehend von den optisch aktiven Formen von substituierten tf-Hydrazino- beziehungsweise
c*-(niederen Alkylhydrazino)-essigsauren durch Überführen
derselben in die optisch aktiven Formen der entsprechenden Halogenidhydrohalogenide der Formel III, aus
welchen erfindungsgemäß die R(-)- und S(+)-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, durchgeführt
werden.
509841/0999
Die Konfigurationsbezeichnungen R und S entsprechen
den neuesten Regeln der IUPAG [vgl. auch Journal of Chemical Education, Band 41 (1964), Seiten 116 bis 125].
Die Bezeichnungen "niedere Alkyl" bedeuten stets Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert·
7- (<x-Hydr azinophenylac et amido ) -de sace toxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 2,14 g 7-Amino-
desacetoxycephalosporansäure in 20 cnr Acetonitril und
7J ~*>
20 cnr Methylenchlorid 2,5 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben.
Die Mischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt, dann gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
in 30 cnr Acetonitril und 20 car Propylenoxyd gelöst und
auf -200C gekühlt und es wurden unter Rühren beziehungsweise
- 19 -
509841/0999
_,9_ 25U216
Schütteln 2,6 g ft-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid
zugesetzt. Dann wurde mit dem Kühlen aufgehört und die Lösung wurde 2 Stunden lang "bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, mit
Acetonitril gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 2,35 g
7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
erhalten, welche nach der Reinigung durch Chromatographieren einen Schmelzpunkt von 168 bis 172°C (unter Zersetzung) und
einen [rf] *p-Wert von +125° (c « 0,(2% Puffer mit einem
pH-Wert von 4,4) hatte.
7-£R(-) -oi-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 1,25 cnr Hexamethyldisilazan, 1»07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1,3 g
R(-)-d-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid wie im
Beispiel 1 beschrieben verfahren. So wurden 1,45 g
7-CR( -) -^-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1600O (unter Zersetzung)
und einem £<Q Jp-Wert von +^s30 (c = 0,0% Puffer
mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
7-£s(+)-Ä-Hydrazinophenylacetamidoj-de sacetoxycephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,97 onr Hexamethyldisilazan,
- 20 -
509841/0999
0»83 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1 g
S(+)-ot-Hydrazinophenylacetylc3iloridliydroclilorid wie im
Beispiel 1 "beschrieben verfahren. So wurden 1,2 g 7- [S(+)-tf-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 1620C (unter Zersetzung)
und einem [tfjjp-wert von +165° (c - 0,05%; Puffer
mit einem pH-Wert von 4·,4) erhalten.
7-(«Κ,-Hydra zinophenylac e tamido )-c ephalosporansäure
Es wurde zu einer Suspension von 0,9 g 7-Aminocephalosporansäure
in 7 cnr Acetonitril und 7 cm Methylenchlorid
0,83 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben, worauf 1 Stunde lang
auf 500C erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung gekühlt und
unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft.
7. 7.
Der Rückstand wurde in 10 cnr Acetonitril und 7 cur Propylenoxyd
gelöst und auf -200C gekühlt und es wurde unter Rühren
beziehungsweise Schütteln 0,86 g eHäydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid
zugegeben. Dann wurde mit dem Kühlen aufgehört und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum bei
Raumtemperatur über Phosphorpentoxy! getrocknet. So wurden
1 ^ S 7-(oC-Hydrazinophenylaoetamido)-cephalosporansäure erhalten,
weiche nach der Reinigung durch Ghromatographieren einen Schmelzpunkt tob 218 bis 2200G (unter Zersetzung)
und einen [**]^ -Wert von +75° (c = 1%; Mischung von
Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) hatte»
- 21 -
609841/0993
7-[R(-)-c<-Hydrazinophenylacetainido]-
-cephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,83 cur Hexamethyldisilazan,
0,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,87 g R(-)-<*-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid
wie im Beispiel 4 beschrieben verfahren. So wurden 1,25 g 7-LR(~)-°i~Ii3rd-razilloPlien3rl~
acetamido!-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2220C (unter Zersetzung) und einem [cQ jp-Wert von
+48° (c » 1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis
von 1:1) erhalten.
)-oi.-Hydrazinophenylacetamido] *-
-cephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,83 cnr Hexamethyldisilazan,
0»9 S 7-Aminocephalosporansäure und 0,86 g S(+)-<*-
-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid wie im Beispiel beschrieben verfahren. So wurden 7-[S(+)-<*-Hydrazinophenyl
acetamidoj -cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von
220 bis 2220C (unter Zersetzung) und einem [oQ ip-Wert von
+114° (c β 1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis
von 1:1) erhalten.
- 22 -
509841/0999
-(1-Me thylhydrazino)-phenylac et amidcQ -desacetoxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 1,4- g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
in 10 cnr Acetonitril und 10 cnr Methylenchlorid 1,64- cm* Hexamethyldisilazan zugegeben
und die erhaltene Mischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und
unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde bei 50C in 20 cnr Acetonitril und
15 cnr Propylenoxyd gelöst. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt
und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 2,1 g o(-(1-Methylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid
zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 0°0 reagieren gelassen und unter Vakuum filtriert. Das Filtrat wurde mit
Diäthyläther vermischt. So wurden 1,15 g 7-[?<-(1-Methylhydrazino)-phenylacetamido3-desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 185 "bis 19O°C (unter Zersetzung)
und einem [<*]Jp-Wert von +116,2° (c - 0,1%; Puffer mit einem
pH-Wert von 4,4) erhalten.
β·) 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester
Es wurden zu einer Lösung von 8,7 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-ßjßiß-trichloräthylester
in 35 cnr Methylenchlorid 5,95 g ος-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf -20°0 gekühlt und es wurde eine Lösung von 2,5 ca Propylen-
609841/0999
.2$- 25U216
■χ
oxyd in 7 cur Methylenchlorid zugetropft. Die Temperatur wurde langsam während i Stunde auf 25°C erhöht und das Rühren "beziehungsweise
Schütteln wurde "bei dieser Temperatur 5 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bis
zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde in Diisopropyläther
aufgenommen. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, in Methylenchlorid gelöst und mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, worauf die
organische Schicht abgetrennt wurde. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Wasserfreimachen derselben
wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurden 12,7 g 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-
-β,β,β-trichloräthylester erhalten, welcher nach der Reinigung
durch Lösen und erneutes Fällen einen Schmelzpunkt von 160°C (unter erster Zersetzung bei 124°C) und einen
von +26,6° (c = 1%; Chloroform) hatte.
b) 7-(«-Hydrazinophenylacetamido)-desacetO3Qrcephalosporansäure
Es wurde eine Lösung von 10,7 g 7-0*-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester
in 22 cnr einer 90%-igen Ameisensäure zu einer Suspension von 5»2 g Zinkpulver in 6 cnr einer 90%-igen Ameisensäure
bei O0C zugegeben. Nach 2^ Stunden wurde die Mischung
filtriert und die klare Lösung unter Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 enr Wasser und 5 cnr
Ameisensäure gelöst, mit Triethylamin bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 3,5 vermischt, mit 200 cnr Acetonitril
verdünnt und in der Kälte kristallisieren gelassen. Das Zinksalz der 7-0*-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
wurde durch Filtrieren gesammelt und hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 2190C (unter Zersetzung) und
einen [o<]jp-Wert von +109° (c =» 0,0^6; Puffer mit einem
pH-Wert von 4,4·). Die 7-(o^-Hydrazinophenylaeetamido)-desaeetoxycephaloeporansäure
mit den Eigenschaften der Verbindung des
- 24 509841/0999
Beispieles 1 wurde durch Ansäuern dieses Zinksalzea erhalten.
Beim Arbeiten in derselben Weise, jedoch unter Verwendung der getrennten aktiven R(-)- und S(+)-Formen des c<-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorides
als Ausgangsmaterialien wurden zunächst 7-£R(-)-<Ä-HydrazinophenylacetamidoJ-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-triehloräthylester
beziehungsweise 7-Cs(+)-o^-Hydrazinophenylacetamidol-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester
erhalten, aus welchen dann die entsprechende 7-[R(-)-o{-Hydrazinophenylacetamidq] -desacetoxycephalosporansäure
beziehungsweise 7-[s(+)-*i-Hydrazinophenylacetamidoj-desacetoxycephalosporansäure
erhalten werden konnte,
7-(t^-Hydrazinothien-2-ylace tamido)-desace toxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 2,14 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
in 20 car Methylenchlorid 2,08 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben und es wurde unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach 1 Stunde wurden 20 cm^ Acetonitril zugesetzt
und die Mischung wurde noch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum
bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
τ.
o
wurde in 30 cur Methylenchlorid gelöst und auf -20 C gekühlt
und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3,2 cnr
N,N-Diraethylanilin und portionsweise 4,54 g o(-Hydrazinothien-2-ylacetylchloridhydrochlorid
zugegeben. Die Temperatur wurde allmählich in 105 Minuten auf 100G erhöht. Die Lösung
ο 5J
wurde auf 0 C gekühlt, es wurden 10 cur Wasser zugesetzt, die
Schichten wurden getrennt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit Triäthylamin auf 5 eingestellt. Der Niederschlag wurde
abfiltriert und zum auf O0C gekühlten Filtrat wurden 150 cnr
- 25 509841/0999
Isopropanol zugegeben. Di· Mischung wurde 5 Miauten lang
gerührt beziehungsweise geschüttelt und der Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert und reichlich mit Isopropanol und
Diäthyläther gewaschen. Die erhaltene Verbindung wurde unter
Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 1,49 g 7-(o^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C und einem [efj Jp-Wert von +92° (c - 0,0% Puffer mit einem
pH-Wert von 4,4) erhalten.
7-({X-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure als Ausgangsmaterial wurden 1,79 g 7-(^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (unter Zersetzung) und einem £o(J ip-Wert von +69,5° (c =1%; Mischung
von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
7-(o(-Hydrazinothien-5-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und
2,27 g o(-Hydrazinothien-5-ylacetylchloridhydrochlorid als Ausgangsmaterialien
wurden 1,09 g 7-(c<-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1740G (unter Zersetzung und einem [o(]ip-Wert
von +79»5° (c ■ 0££%; Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
- 26 -
609841/0995
.26- 25U216
12
7-(^-Hydrazinothien-3-ylactt»mido)-
-cephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 11 "beschrieben, jedoch
unter Verwendung von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure als Ausgangsmaterial wurde 1 g 7-(c^-Hydrazinothien-3-ylacetamido)·
-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 174- bis 176°C
(unter Zersetzung) und einem £o(]ip-Wert von +64-° (c = Λ%\
Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
7-(*-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido]-cephalosporansäure
Es wurden 1,04· cnr Hexamethyldisilazan zu einer Suspension
von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure in 10 cnr Methylenchlorid
und 10 cnr Acetonitril zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang auf 4-5° C erhitzt, gekühlt und
unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der Rückstand
Ty 7.
wurde in 15 cnr Methylenchlorid und 10 cnr Propylenoxyd gelöst.
Die Mischung wurde auf -20 C gekühlt und es wurden portionsweise 1,77 gcK-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-ylJ-acetylehloridhydrochlorid
zugesetzt. Es wurde 30 Minuten lang bei -200C reagieren gelassen, worauf die Temperatur
plötzlich auf 220O steigen gelassen wurde. Dann wurden
30 cnr* Petroläther zugesetzt und das Rohprodukt wurde abfiltriert
und anschließend in siner Mischung von wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst. Der pH-Wert wurde auf 4,8 eingestellt
- 27 -
50984 1 /0999
25H216
und es wurde Isopropanol zur Vervollständigung der Fällung zugegeben. ,Aus dem Produkt wurden nach dem Filtrieren undVtecben
mit Diäthyläther 2,02 g 7-{«-Hydrazine-jr2,5-(dichlor)-
-thien—3-ylJ-acetamido3"-cephalosporanfaäure 'mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C (unter Zersetzung) und einem
Q0Qη -Wert von +53,7° (c = ^ Mischung von Aceton und
Wasser im Verhältnis von 2 : Ί) erhalten.
7-|>-Hydrazino-[2,5-(dichlor ) -thien-3-yl]-
-acetamido^-desacetoxycephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 13 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
als Ausgangsmaterial wurden 1,81 g 7-[<<-Hydrazino-
-|]2,5-(dichlor)-thien-3-yl3-acetamidoV-desacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2100C (unter Zersetzung) ucdeinem \j\l^-Wert von +65° (c » 0,05;
Mischung von Aceton und Wasser im Verhältnis von 2:1) erhalten·
Patentansprüche 509841/0999
Claims (1)
- PatentansprücheHydrazinocephalosporine der allgemeinen Formel0 HC* - C -R-N-NH,-NC -C-Rx H20 - Xdas Kohlenstoffatommit dem Sternchen (*) ein Asymmetriezentrumdes Moleküles bedeutet,A für einen, gegebenenfallssubstituierten, Arylrest oder heterocyclischen Rest steht,- 29 -509841 /0993-29- 25H216 'E Wasserstoff oder einen ge-radkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,B,, Wasserstoff, eine Hydroxy-gruppe, einen Acetoxyrest oder einen Pyridiniumrest darstellt undX für Wasserstoff oder einenRest der Formel - C - CClxsteht,in Form von Racematen oder getrennten Epimeren sowie ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen und Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.2.) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Phenylrest ist.3·) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Thien-2-yl- oder Thien-3-ylrest ist.4.) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent beziehungsweise die Substituenten, durch welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den A steht,- 30 5O9841/099Ssubstituiert sein kann, 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chloratome, ist "beziehungsweise sind.5·) 7-(<^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 7-£R(-)-«<-Hydrazinophenylacetamido"| -desacetoxycephalosporansäure und 7-£S(+)-o(- -Hydrazinophenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure.6.) 7-(o(-Hydrazinophenylacetamido)-cephalosporansäure, 7-CR(-)-<A-Hydrazinophenylacetamidol -cephalοsporansäure und 7-[S(+)-o(-Hydrazinophenylacetamidq]- -cephalosporansäure.7.) 7-[(A-(1-Methylhydrazino)-ph.enylacetamido3-desacetoxycephalosporansäure .8.) 7-(Ä-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure .9·) 7-(^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure.10.) 7-W-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure.·) 7-(iK-Hydrazinothien-3-ylacetamido) -cephalosporansäure .12.) 7-(öi-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl]- -acetamidoj-cephalosporansäure.13.) 7-{öi-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido} -desacetoxycephalosporansäure.- 31 S0934W099925U216·) 7- (e< -Hydraz inophenylacetamido ) -desacetoxycephalosporansäure-ß, ß, ß-trichl oräthyle st er, 7- [RC -)-<<-HydrazinophenylacetamidoJ -desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester und 7-£s(+)-ol- -EÖrdrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthyle ster.15·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, vorzugsweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise Trägern.16.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15» bei welchen X für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen FormelC - ILworin E^ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in- 32 -509841/09geschützter 3?orm in an sich bekannter Weise mit χ-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen FormelH OI IlC* - C - Hai . HHaI IIIR-N-worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und E wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Hai Chlor oder Brom bedeutet, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren kondensiert und danach die Schutzgruppe entfernt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkalibeziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt.17·) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,- 33 -509341 /G99925U216daß man als geschützte Form der 7-Aminocephalo- sporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten solche der PormelIlC-R,- 0 - C - CCl-II aworin R^, wie im Anspruch 1 festgelegt ist, verwendet,18.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte Formen der 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten solche, welche durch Silylgruppen geschützt sind, verwendet.19·) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte Formen der 7-Amin-Ocephalosporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten Ester beziehungsweise Salze derselben verwendet·509841 /0*99920.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 14, bei welchen X für eine Gruppe der Formel - CH2 - CCI3 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure-ß,ß,ß- -trichloräthylester beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen FormelC-RxHa- 0 - C - CCl-worin R,, für Wasserstoff, einen Acetoxyrest oder einen Pyridiniumrest steht, in an sich bekannter Weise mit 6(-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen FormelH 0C* - C - Hal . HHaIIHR-N-NH,509841/0999worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und R wie im Anspruch 1 und Hai wie im Anspruch 16 festgelegt sind, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoff säureacceptoren kondensiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erhaltene 3-Aeetoxyverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkalibeziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt.509841/0999
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT4998574 | 1974-04-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2514216A1 true DE2514216A1 (de) | 1975-10-09 |
Family
ID=11272007
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752514216 Pending DE2514216A1 (de) | 1974-04-02 | 1975-04-01 | Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3998950A (de) |
JP (1) | JPS50137994A (de) |
CH (1) | CH597242A5 (de) |
DE (1) | DE2514216A1 (de) |
ES (1) | ES436173A1 (de) |
FR (1) | FR2265391B1 (de) |
GB (1) | GB1473981A (de) |
LU (1) | LU72165A1 (de) |
NL (1) | NL7503876A (de) |
SE (1) | SE7503713L (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4091212A (en) * | 1976-11-26 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazinocarbonylamino cephalosporins 3-heterocyclicthio 7-hydrazinocarbonylamino acetylamino cephalosporins |
IT1081809B (it) * | 1977-06-07 | 1985-05-21 | Isf Spa | Idrazono cefalosporine |
DE2818263A1 (de) * | 1978-04-26 | 1979-11-08 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika |
SE427725B (sv) * | 1980-02-05 | 1983-05-02 | Cikab Ab | Apparat med inbyggd uppvermningsanordning for desinficering av kontaktlinser |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3518260A (en) * | 1965-03-08 | 1970-06-30 | Lilly Co Eli | Method for preparing aminoacyl cephalosporins |
US3489752A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
-
1975
- 1975-03-28 US US05/563,135 patent/US3998950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-28 LU LU72165A patent/LU72165A1/xx unknown
- 1975-03-28 FR FR7509800A patent/FR2265391B1/fr not_active Expired
- 1975-04-01 NL NL7503876A patent/NL7503876A/xx unknown
- 1975-04-01 ES ES436173A patent/ES436173A1/es not_active Expired
- 1975-04-01 CH CH412275A patent/CH597242A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 GB GB1319475A patent/GB1473981A/en not_active Expired
- 1975-04-01 SE SE7503713A patent/SE7503713L/xx unknown
- 1975-04-01 DE DE19752514216 patent/DE2514216A1/de active Pending
- 1975-04-01 JP JP50038651A patent/JPS50137994A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS50137994A (de) | 1975-11-01 |
ES436173A1 (es) | 1977-01-01 |
FR2265391A1 (de) | 1975-10-24 |
GB1473981A (en) | 1977-05-18 |
NL7503876A (nl) | 1975-10-06 |
FR2265391B1 (de) | 1978-11-03 |
CH597242A5 (de) | 1978-03-31 |
US3998950A (en) | 1976-12-21 |
SE7503713L (de) | 1975-10-03 |
LU72165A1 (de) | 1975-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH628058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. | |
DE2129675B2 (de) | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
AT369749B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika | |
DD210279A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
CH617202A5 (de) | ||
DE2736471A1 (de) | Ungesaettigte 7-acylamido-3-cephem- 4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel und veterinaermittel | |
CH618175A5 (en) | Process for the preparation of penicillins | |
DD210280A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
DE2514020A1 (de) | Acylureidocephalosporine | |
DD210053A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen | |
DE3130404C2 (de) | ||
EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
DE2514216A1 (de) | Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
AT365197B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen acylderivaten | |
EP0035161B1 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2709505C3 (de) | 7-Thienyl- und 7-Furyl-α -methylsulfonyl-acetamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren sowie diese enthaltendes antibakterielles Mittel | |
DE2451492A1 (de) | 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate | |
AT333421B (de) | Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten | |
DE2559932C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben | |
EP0054677B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
AT329755B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten cephamderivaten | |
AT384613B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten | |
AT329756B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten penam- oder cephamderivaten |