DE2514216A1 - Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

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DE2514216A1
DE2514216A1 DE19752514216 DE2514216A DE2514216A1 DE 2514216 A1 DE2514216 A1 DE 2514216A1 DE 19752514216 DE19752514216 DE 19752514216 DE 2514216 A DE2514216 A DE 2514216A DE 2514216 A1 DE2514216 A1 DE 2514216A1
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DE
Germany
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acid
radical
desacetoxycephalosporanic
salts
derivatives
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Pending
Application number
DE19752514216
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English (en)
Inventor
Renato Broggi
Giuseppe Libassi
Giorgio Pifferi
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ISF SpA
Original Assignee
ISF SpA
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Publication date
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Publication of DE2514216A1 publication Critical patent/DE2514216A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
2514219
DACHAU bei MDNCHEN
POSTFACH 1163
AM HEIDEWEG 2 TELEPHON: DACHAU «71
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Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis· und Stadt- tpwkMSe Dachau-Inderadorf (BLZ 700 815 40)
P 787
Be s c b r e i b u ng
zur Patentanmeldung
I.S.F. S.p.A,
Trezzano s/N (Milano), Italien
betreffend
Hydrazinocephalosporine, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, ihre Verwendung, insbesondere als baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel, und Verfahren zur Herstellung derselben·
Gegenstand der Erfindung sind Hydrazinocephalosporine der allgemeinen Formel
509841/0999
Il
C* - C - N
R-N- NH2
G-R
- 0 - X
worm
das Kohlenstoffatom
mit dem Sternchen (*) ein Asymmetriezentrum des
Moleküles "bedeutet,
A für einen, gegebenenfalls
substituierten, Arylrest oder heterocyclischen Rest steht,
Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
509841/0999
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen Acetoxyrest oder einen I^rridiniumrest darstellt und
X für Wasserstoff oder einen Rest
der Formel - C - CCl7- steht,
in Form von Racematen oder getrennten Epimeren sowie ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen und Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Eine Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel
R-N-NH
Ia
C-R,
509841/0999
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und Rx. wie oben festgelegt sind.
Eine andere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel
HOH
I Il I J^
C* _ C - N _, S . Ib
R _ N . NH2 /-Nn^- C- R1
0" T H2
C-O-C- CC1:
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und R, wie oben festgelegt sind.
Besonders bevorzugt ist der Arylrest, für den A. stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Phenylrest*
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter,
509841/0999
Thien-2-yl- oder Thien-3-ylrest (oder anders ausgedrückt 2- oder 3-Thiophenrest). Weitere Beispiele für vorteilhafte heterocyclische Reste, die vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit Schwefel, Stickstoff« und/oder Sauerstoff als Heteroatom "beziehungsweise Heteroatomen aufweisen, sind Thiazyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, Pyrryl-, Pyrrolidyl-, Triazolyl- und Tetrazolylreste.
Es ist "bevorzugt, daß der Substituent "beziehungsweise die Substituenten, durch welche der Arylrest "beziehungsweise heterocyclische Rest, für den A steht, substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chloratome, ist beziehungsweise sind. Weitere Beispiele für vorteilhafte Substituenten der Arylreste beziehungsweise heterocyclischen Reste, für die A steht, sind 1 oder mehr niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Acyloxyreste, niedere Halogenalkylreste, Aminogruppen, niedere Alkylaminoreste, Di-(niedere alkyl)-aminoreste, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Carboxylgruppen, Sulfonsäuregruppen und SuIfamylgruppen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 7-(«^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 7-£R(-)-Ä-Hydrazinophenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure, 7-LS(+)-<*-Hydrazinophenylacetamido[]-desacetoxycephalosporansäure, 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)- -cephalosporansäure, 7-CR(-)-*-HydrazinophenylacetamidoJ- -cephalosporansäure, 7-Cs(+)-^-Hydrazinophenylacetamido|]- -cephalosporansäure, 7-£<^-(i-Methylhydrazino)-phenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure, 7-(A-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
509841/0999
7-(<A-Hydrazinothien-2-ylaeetamido) -cephalosporansäure, 7^(rt-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 7-(<Ä-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-cephalosporansäure, 7-f<A-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido]1- -cephalosporansäure, 7-(<<-Hydrazino-£2,5-(dichlor)-thien- -3-ylJ -acetamidoj-desacetoxycephalosporansäure, 7-(o(-Hydrazinophenylacetamido^desacetoxycephalosporansäure-ß ,ß ,ß-trichloräthylester, 7- (R(-)-iX-Hydrazinoplienylacetamidoj -desacetoxycephalosporansäure-ß, ß ,ß-trich.loräthylester und 7-Cs(+)~^~Hydraz:J-noPlienylace'bami-oIl~ -desacetoxycephaloaporansäure-ß fß,ß-trichloräthylester.
Als spezielle bevorzugte Alkalisalze seien Natrium- und Kaliumsalze hervorgehoben. Als Salze mit organischen Basen sind solche mit Aminen, insbesondere Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin bevorzugt. Als Additionssalze mit Säuren sind von denen mit anorganischen Säuren die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von denen mit organischen Säuren Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Weinsäure und Ascorbinsäure bevorzugt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel, wobei sie eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien mit einem hohen Grad von Beständigkeit sowohl gegen Säuren als auch gegen Penicillinase haben. So verlieren die erfindungsgemäßen
- 7 -609841/0999
Verbindungen ihre "biologische Wirksamkeit auch in Berührung mit einer -^ Salzsäure oder Penicillinase während 1 Stunde nicht. Die Mindesthemmkonzentrationen von erfindungsgemäßen Hydrazinocephalosporinen in vitro, ausgedrückt iny/cnr, wurden bei einigen pathogenen Mikroorganismen im Vergleich zu einem bekannten handelsüblichen Cephalosporin mit breitem Wirkungsspektrum beziehungsweise großer Wirkungsbreite, nämlich 7ß-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure beziehungsweise mit kürzerem Namen Cephalexin ermittelt. Sie betreffenden Daten sind in der folgenden (Tabelle zusammengestellt·
- 8 509841/0999
tabelle
Mikroorganismus ifcLndesüienmikonzentrationen
In
X/cm5
7-(o(-^drazino-
phenylacetamido)-
-desacetoxyce-
phalosporansäure
7-£R(-)-o(-
-Hydrazino-
phenylacet-
amidoj-des-
acetoxyce-
phalosporan-
säure
7-£s(+)-cC-
-Hydrazino-
phenylacet-
amidoj-des-
acetoxyce-
phalospocan-
säure
7-(o(-ay-
drazino-
phenyl-
acetamido)-
-cephalo-
sporan-
säure
7-[E(-)-o(-
-Hydrazino-
phenylacet-
aaidoj-
-cephalo-
sporan-
säure
7-[SC+)-*-
-Hydrazino-
phenylacet-
amidoj-
-cephalo-
sporan—
säure
Fenicillineiapfindlicher
Staphylococcus aureus
0,59 0,78 0,78 0,78 0,59 0,78
Penicillinresistenter bezie
hungsweise gegen Penicillin
widerstandsfähiger
Staphylococcus aureus
1,56 1,56 1,56 1,56 0,78 5,12
Streptococcus pyogenes
3-haemoliticus
0,19 0,19 0,59 0,19 0,19 0,19
Streptococcus pyogenes 0,59 ■ 0,59 0,78 0,59 0,19 0,59
Diploccccus pneuacniae 0,78 0,78 0,78 · 0,78 0,78 1,56
Streptococcus faecalis 50 50 50 50 50 50
Bacillus subtilis 0,19 0,19 0,59 0,59 0,19 0,19
Sarcina'lutea 0,0*7 0,047 0,095 0,095 0,04-7 0,095
Fortsetzung der Tabelle
Mikroorganismus Mindesthemmkonzentrationea
in
)f/cm5
jydrazino)-
-phenylacet-
amidoQ-desacefr-
oxycephalo-
sporansäure
7-W-Hydra-
zinothien-
-2-ylacet-
acido)-des-
acetoxy-
oephalospo-
ransäure
7-CoC-Hydra-
zinothien-
-2-ylacet-
amido)-
-cephalospo-
ransäure
7-ipt-Hydra-
zino-[2,5-
-(dichlor)~
-thien-3-yl]-
-acetamidoj;-
-cephalospo-
ransäure
7-(p\-Hydra-
.zinothiea-
-3-ylacet-
amido)-
-cephalo-
sporan-
säure
7ß-(D-2-Amino-
phenylacet-
amido)-3-
-metaylceph-
-3-em-4~
-carbonsäure
(Cephalexin)
Penicillinempfindlicher
Staphylococcus aureus
0,39 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78
Penicillinresistenter bezie
hungsweise gegen Penicillin
«riders t ands f ähi ge r
Staphylococcus aureus
1,55 1,56 0,39 0,78 0,78 3,12
Streptococcus pyogenes
S-haenioliticus
0,39 0,39 0,095 0,19 0,39 0,39
Streptococcus pyogenes Γ" 0,39 0,78 0,19 0,19 0,39 0,78
Diplococcus .pneuconiae 0,78 0,78 0,78 0,19 0,39 1,55
Streptococcus faecalis ' 50 50 50 50 50 100
Bacillus subtilis 0,19 0,39 0,095 0,19 0,19 0,39
Sarcina lutea 0,04-7 0,047 0,04? 0,04-7 0,04-7 0,095
cn ο co
- 10 -
Jortsetzunp; der Tabelle
Mikroorganismus liindes&ommlconzentrationan
in
y/cm3
7-(cC -I^drazino-
phenylacetamidp)-
-desacetoxyce-
phalosporansäure
7-[R(-)-o(-
-Hydrazino-
phenylacet-
aiaidoj-des-
acetoxyce-
phalospor an
säure
7-£s(+)-o(-
-Hydrazino-
phenylacet-
anidoj-des-
acetoxyce-
paalospocan-
säure
7-GX-Hy-
drazino-
phenyl-
acetanddo)-
-cephalo-
sporan-
säure
7-[R(-)-c<-
-Hydrazino-
phenylacet-
aaidq] -
-cephalo-
sporan-
säure
7-[>(+)-*-
-Hydrazino-
phenylacet-
amidoQ-
-cephalo-
sporan-
säure
Escherichia coli 3,12 6,25 3,12 3,12 3,12 6,25
ß-Lactamasi erzeugender
Escherichia coli
6,25 6,25 6,25 6,25 3,12 6,25
SMgella sonnei 1,56 1,55 1,56 1,56 0,78 1,56
SMgella dysenteriae 1,56 1,56 1,56 1,56 0,78 1,56
Salmonella typhimuriuE 1 3,12 3,12 3,12 3,12 1,56 3,12
Salaonella typhinurima 2 3,12 3,12 3,12 3,12 1,56 3,12
Salmonella paratyphy •1,56 1,56 ■ 1,56 3,12 1,56 3,12
Pseudoiconas aerus;inosa ■50 50 50 50 50 50
[lebsiella pneumoniae 3,12 3,12 6,25 3,12 1,56 6,25
Proteus vulgaris 50 50 50 50 50 50
Proteus mirabilis 12,5 12,5 12,5 12,5 6,25 12,5
- Tl -
Fortsetzung der Tabelle
co co co
Mikroorganismus Mindesthemmkonzentrationea
In
tf/cm'
?-|cKi-ifeä&i-
hydrazino)-
-phenylacet-
unidoQ-desaeet-
oxycephalo-
sporansäure
7-W-Hydra-
sinothien-
-2-ylacet-
anido)-des-
acetoxy-
cephalospo-
ransauro
7-(<*-Hydra-
zinofchien-
-2-ylacet-
amido)-
-cephalospo-
ransäure
7-fc-Hydra-
zino-C2,5-
-(dichlor)-
-thien-3-ylJ-
-acetaraidoj;-
-cephalospo-
ransäure
7-lPv-Hydra-
zinothien-
-3-ylacet-
amido)-
-cephalo-
sporan-
säure .
7ß-(D-2-Amino-
phenylacet-
amido)-3-
-nethylceph-
-3-601-4-
-carbonsaure
(Cephalexin)
Escherichia coli 6,25 3,12 1,56 3,12 3,12 12,5
B-Lactamasi erzeugender
Becherichla coli
3,12 6,25 3,12 6,25 6,25 12,5
Shigella sonnei 1,56 1,56 0,78 1,56 0,78 3,12
Shigella dyseoteriae 1,56 1,56 0,78 3,12 1,56 1 3,12
Salmonella tychiEuriua Λ 3,12 3,12 1,56 3,12 1,56 6,25
Salmonella typhinuriun 2 3,12 3,12 1,56 3,12 1,56 6,25
Salnonella paratyphy 3,12 1,56 0,78 3,12 1,56 3,12
Pseudozionas aeruginosa 50 50 50 50 50 100
Klebsiella pneunoniae 6,25 3,12 1,56 3,12 3,12 6,25
Proteus vülgaris 50 50 50 50 50 100
Proteus nirabilis 12,5 12,5 3,12 6,25 3,12 25
— 12 -
-12- 25H216
Aus der obigen Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen eindeutig hervor. Sie sind also baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel mit breitem Wirkungsspektrum und gegen resistente beziehungsweise widerstandsfähige Keime sehr wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln als solche oder in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise Excipienten, wie Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen, vorliegen und so therapeutisch angewandt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X für Wasserstoff steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen Formel
II
- 13 -
03841/0999
worin R^ wie oben festgelegt ist, in geschützter Form in an sich bekannter Weise mit <*-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
H 0
I Il
C* - C - Hal . HHaI III ,
R-N-
.worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und R wie oben festgelegt sind und Hai Chlor oder Brom bedeutet, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen (aprotischen) wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren kondensiert werden und danach die Schutzgruppe entfernt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkali- beziehungsweise Erdalkalimetallen, organisch«! Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt werden. Nach einer Abwandlung dieses Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X für eine Gruppe der Formel - CHp - CCl, steht, werden 7-Aminocephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen Formel
- 14 509841/0999
O'
■ Ν
Ha
C-Rx
C.
C-O-C- CCl,
Il H2
worin R^ für Wasserstoff, einen Acetoxyrest oder einen Ityridiniumrest steht, in an sich bekannter Weise mit o^-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
H 0
C* - C - Hai . HHaI
R-N-NH.
S0984 1/0999
worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A, R und Hai wie oben festgelegt sind, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen (aprotischen) wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren kondensiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erhaltene 3-Acetoxyverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hydrolysiert, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkali- beziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt werden.
Die obige Synthese durch Reaktion zwischen den in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid beziehungsweise Chloroform, gelösten Reaktionsteilnehmern geht rasch vonstatten, wobei Temperaturen von -4-0 bis 300C bevorzugt sind. Als Acceptoren für die während der Kondensation sich bildende.Halogenwasserstoffsäure können schwache tertiäre Basen, vorzugsweise Dimethylanilin beziehungsweise Chinolin, oder Propylenoxyd verwendet werden«
Zum Schützen der freien Carboxylgruppe in der 4—Stellung des Cephalosporankernes während der Synthese kann diese in üblicher Weise in einen entsprechenden Ester beziehungsweise ein entsprechendes Salz, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz, überführt werden, welcher beziehungsweise welches nach der Beendigung der Kondensation in die freie Säure rückverwandelt werden kann.
Mehr bevorzugt ist jedoch das Schützen der Carboxylgruppe mittels eines geeigneten Silylierungsmittels, wie Hexaaethyldisilazan, Trimethylchlorsilan, Triäthylbromsilan
- 16 -
509841 /0999
beziehungsweise Tri-n-butylchlorsilan, welches nach der Beendigung der Kondensation zur Wiederherstellung der freien Carboxylgruppe entfernt werden kann. In diesem Falle können also als Ausgangsstoffe durch Silylgruppen geschützte 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise 7-Aminocephalosporansäurederivate verwendet werden.
Als andere bevorzugte Möglichkeit kann die Carboxylgruppe des Cephalosporankernes mit dem ß,ß,ß-Trichloräthylrest geschützt werden. In diesem Falle können also als Ausgangsstoffe geschützte 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise 7-Aminocephalosporansäurederivate der Formel
H2N I f - 0 σ -
H2
C R1
, N ι
C
- C - CCl3
N
0
Ha
- 17 -
509841/0993
worin R^ wie oben festgelegt ist, verwendet werden. Die durch Kondensation des oc-Hydrazinoessigsäurehalogenidhydrohalogenides der Formel III mit dem 7-Aminocephalosporansäure-ßtß,ß-trichloräthylester "beziehungsweise dessen Derivat der Formel Ha und gegebenenfalls Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe zur 3-Hydroxygruppe erhaltenen Produkte der Formel Ib, eine neue interessante Gruppe von Verbindungen, stellen also auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, bei welchen X für Wasserstoff steht, also der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia dar. Es ist nämlich möglich., aus ihnen durch geeignetes Entfernen der Trichloräthylschutzgruppe die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia zu erhalten·
Die Herstellung der entsprechenden Epimere der erfindungsgemäßen Verbindungen kann ausgehend von den optisch aktiven Formen von substituierten tf-Hydrazino- beziehungsweise c*-(niederen Alkylhydrazino)-essigsauren durch Überführen derselben in die optisch aktiven Formen der entsprechenden Halogenidhydrohalogenide der Formel III, aus welchen erfindungsgemäß die R(-)- und S(+)-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, durchgeführt werden.
509841/0999
Die Konfigurationsbezeichnungen R und S entsprechen den neuesten Regeln der IUPAG [vgl. auch Journal of Chemical Education, Band 41 (1964), Seiten 116 bis 125].
Die Bezeichnungen "niedere Alkyl" bedeuten stets Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert·
Beispiel 1
7- (<x-Hydr azinophenylac et amido ) -de sace toxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 2,14 g 7-Amino-
desacetoxycephalosporansäure in 20 cnr Acetonitril und
7J ~*>
20 cnr Methylenchlorid 2,5 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 cnr Acetonitril und 20 car Propylenoxyd gelöst und auf -200C gekühlt und es wurden unter Rühren beziehungsweise
- 19 -
509841/0999
_,9_ 25U216
Schütteln 2,6 g ft-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Dann wurde mit dem Kühlen aufgehört und die Lösung wurde 2 Stunden lang "bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 2,35 g 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure erhalten, welche nach der Reinigung durch Chromatographieren einen Schmelzpunkt von 168 bis 172°C (unter Zersetzung) und einen [rf] *p-Wert von +125° (c « 0,(2% Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) hatte.
Beispiel 2
7-£R(-) -oi-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 1,25 cnr Hexamethyldisilazan, 1»07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1,3 g R(-)-d-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. So wurden 1,45 g 7-CR( -) -^-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1600O (unter Zersetzung) und einem £<Q Jp-Wert von +^s30 (c = 0,0% Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
Beispiel 3
7-£s(+)-Ä-Hydrazinophenylacetamidoj-de sacetoxycephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,97 onr Hexamethyldisilazan,
- 20 -
509841/0999
0»83 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1 g S(+)-ot-Hydrazinophenylacetylc3iloridliydroclilorid wie im Beispiel 1 "beschrieben verfahren. So wurden 1,2 g 7- [S(+)-tf-Hydrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 1620C (unter Zersetzung) und einem [tfjjp-wert von +165° (c - 0,05%; Puffer mit einem pH-Wert von 4·,4) erhalten.
Beispiel
7-(«Κ,-Hydra zinophenylac e tamido )-c ephalosporansäure
Es wurde zu einer Suspension von 0,9 g 7-Aminocephalosporansäure in 7 cnr Acetonitril und 7 cm Methylenchlorid 0,83 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben, worauf 1 Stunde lang auf 500C erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft.
7. 7.
Der Rückstand wurde in 10 cnr Acetonitril und 7 cur Propylenoxyd gelöst und auf -200C gekühlt und es wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,86 g eHäydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Dann wurde mit dem Kühlen aufgehört und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxy! getrocknet. So wurden 1 ^ S 7-(oC-Hydrazinophenylaoetamido)-cephalosporansäure erhalten, weiche nach der Reinigung durch Ghromatographieren einen Schmelzpunkt tob 218 bis 2200G (unter Zersetzung) und einen [**]^ -Wert von +75° (c = 1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) hatte»
- 21 -
609841/0993
Beispiel 5
7-[R(-)-c<-Hydrazinophenylacetainido]- -cephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,83 cur Hexamethyldisilazan, 0,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,87 g R(-)-<*-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid wie im Beispiel 4 beschrieben verfahren. So wurden 1,25 g 7-LR(~)-°i~Ii3rd-razilloPlien3rl~ acetamido!-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2220C (unter Zersetzung) und einem [cQ jp-Wert von +48° (c » 1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
Beispiel 6
)-oi.-Hydrazinophenylacetamido] *- -cephalosporansäure
Es wurde ausgehend von 0,83 cnr Hexamethyldisilazan, 0»9 S 7-Aminocephalosporansäure und 0,86 g S(+)-<*- -Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid wie im Beispiel beschrieben verfahren. So wurden 7-[S(+)-<*-Hydrazinophenyl acetamidoj -cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2220C (unter Zersetzung) und einem [oQ ip-Wert von +114° (c β 1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
- 22 -
509841/0999
Beispiel 7
-(1-Me thylhydrazino)-phenylac et amidcQ -desacetoxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 1,4- g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in 10 cnr Acetonitril und 10 cnr Methylenchlorid 1,64- cm* Hexamethyldisilazan zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde bei 50C in 20 cnr Acetonitril und 15 cnr Propylenoxyd gelöst. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 2,1 g o(-(1-Methylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 0°0 reagieren gelassen und unter Vakuum filtriert. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther vermischt. So wurden 1,15 g 7-[?<-(1-Methylhydrazino)-phenylacetamido3-desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 185 "bis 19O°C (unter Zersetzung) und einem [<*]Jp-Wert von +116,2° (c - 0,1%; Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
Beispiel 8
β·) 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester
Es wurden zu einer Lösung von 8,7 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-ßjßiß-trichloräthylester in 35 cnr Methylenchlorid 5,95 g ος-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf -20°0 gekühlt und es wurde eine Lösung von 2,5 ca Propylen-
609841/0999
.2$- 25U216
■χ
oxyd in 7 cur Methylenchlorid zugetropft. Die Temperatur wurde langsam während i Stunde auf 25°C erhöht und das Rühren "beziehungsweise Schütteln wurde "bei dieser Temperatur 5 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bis zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde in Diisopropyläther aufgenommen. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, in Methylenchlorid gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Wasserfreimachen derselben wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurden 12,7 g 7-(^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure- -β,β,β-trichloräthylester erhalten, welcher nach der Reinigung durch Lösen und erneutes Fällen einen Schmelzpunkt von 160°C (unter erster Zersetzung bei 124°C) und einen von +26,6° (c = 1%; Chloroform) hatte.
b) 7-(«-Hydrazinophenylacetamido)-desacetO3Qrcephalosporansäure
Es wurde eine Lösung von 10,7 g 7-0*-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester in 22 cnr einer 90%-igen Ameisensäure zu einer Suspension von 5»2 g Zinkpulver in 6 cnr einer 90%-igen Ameisensäure bei O0C zugegeben. Nach 2^ Stunden wurde die Mischung filtriert und die klare Lösung unter Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 enr Wasser und 5 cnr Ameisensäure gelöst, mit Triethylamin bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 3,5 vermischt, mit 200 cnr Acetonitril verdünnt und in der Kälte kristallisieren gelassen. Das Zinksalz der 7-0*-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure wurde durch Filtrieren gesammelt und hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 2190C (unter Zersetzung) und einen [o<]jp-Wert von +109° (c =» 0,0^6; Puffer mit einem pH-Wert von 4,4·). Die 7-(o^-Hydrazinophenylaeetamido)-desaeetoxycephaloeporansäure mit den Eigenschaften der Verbindung des
- 24 509841/0999
Beispieles 1 wurde durch Ansäuern dieses Zinksalzea erhalten.
Beim Arbeiten in derselben Weise, jedoch unter Verwendung der getrennten aktiven R(-)- und S(+)-Formen des c<-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorides als Ausgangsmaterialien wurden zunächst 7-£R(-)-<Ä-HydrazinophenylacetamidoJ-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-triehloräthylester beziehungsweise 7-Cs(+)-o^-Hydrazinophenylacetamidol-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester erhalten, aus welchen dann die entsprechende 7-[R(-)-o{-Hydrazinophenylacetamidq] -desacetoxycephalosporansäure beziehungsweise 7-[s(+)-*i-Hydrazinophenylacetamidoj-desacetoxycephalosporansäure erhalten werden konnte,
Beispiel 9
7-(t^-Hydrazinothien-2-ylace tamido)-desace toxycephalosporansäure
Es wurden zu einer Suspension von 2,14 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in 20 car Methylenchlorid 2,08 cnr Hexamethyldisilazan zugegeben und es wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 1 Stunde wurden 20 cm^ Acetonitril zugesetzt und die Mischung wurde noch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
τ. o
wurde in 30 cur Methylenchlorid gelöst und auf -20 C gekühlt
und es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3,2 cnr N,N-Diraethylanilin und portionsweise 4,54 g o(-Hydrazinothien-2-ylacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Temperatur wurde allmählich in 105 Minuten auf 100G erhöht. Die Lösung
ο 5J
wurde auf 0 C gekühlt, es wurden 10 cur Wasser zugesetzt, die Schichten wurden getrennt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit Triäthylamin auf 5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zum auf O0C gekühlten Filtrat wurden 150 cnr
- 25 509841/0999
Isopropanol zugegeben. Di· Mischung wurde 5 Miauten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und der Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert und reichlich mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen. Die erhaltene Verbindung wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 1,49 g 7-(o^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C und einem [efj Jp-Wert von +92° (c - 0,0% Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
Beispiel 10
7-({X-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure als Ausgangsmaterial wurden 1,79 g 7-(^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (unter Zersetzung) und einem £o(J ip-Wert von +69,5° (c =1%; Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
Beispiel 11
7-(o(-Hydrazinothien-5-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 2,27 g o(-Hydrazinothien-5-ylacetylchloridhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurden 1,09 g 7-(c<-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1740G (unter Zersetzung und einem [o(]ip-Wert von +79»5° (c ■ 0££%; Puffer mit einem pH-Wert von 4,4) erhalten.
- 26 -
609841/0995
.26- 25U216
12
7-(^-Hydrazinothien-3-ylactt»mido)- -cephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 11 "beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure als Ausgangsmaterial wurde 1 g 7-(c^-Hydrazinothien-3-ylacetamido)· -cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 174- bis 176°C (unter Zersetzung) und einem £o(]ip-Wert von +64-° (c = Λ%\ Mischung von Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 1:1) erhalten.
Beispiel 13
7-(*-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido]-cephalosporansäure
Es wurden 1,04· cnr Hexamethyldisilazan zu einer Suspension von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure in 10 cnr Methylenchlorid und 10 cnr Acetonitril zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang auf 4-5° C erhitzt, gekühlt und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der Rückstand
Ty 7.
wurde in 15 cnr Methylenchlorid und 10 cnr Propylenoxyd gelöst. Die Mischung wurde auf -20 C gekühlt und es wurden portionsweise 1,77 gcK-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-ylJ-acetylehloridhydrochlorid zugesetzt. Es wurde 30 Minuten lang bei -200C reagieren gelassen, worauf die Temperatur plötzlich auf 220O steigen gelassen wurde. Dann wurden 30 cnr* Petroläther zugesetzt und das Rohprodukt wurde abfiltriert und anschließend in siner Mischung von wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst. Der pH-Wert wurde auf 4,8 eingestellt
- 27 -
50984 1 /0999
25H216
und es wurde Isopropanol zur Vervollständigung der Fällung zugegeben. ,Aus dem Produkt wurden nach dem Filtrieren undVtecben mit Diäthyläther 2,02 g 7-{«-Hydrazine-jr2,5-(dichlor)- -thien—3-ylJ-acetamido3"-cephalosporanfaäure 'mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C (unter Zersetzung) und einem Q0Qη -Wert von +53,7° (c = ^ Mischung von Aceton und Wasser im Verhältnis von 2 : Ί) erhalten.
Beispiel 14-
7-|>-Hydrazino-[2,5-(dichlor ) -thien-3-yl]- -acetamido^-desacetoxycephalosporansäure
Beim Arbeiten wie im Beispiel 13 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,07 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure als Ausgangsmaterial wurden 1,81 g 7-[<<-Hydrazino- -|]2,5-(dichlor)-thien-3-yl3-acetamidoV-desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2100C (unter Zersetzung) ucdeinem \j\l^-Wert von +65° (c » 0,05; Mischung von Aceton und Wasser im Verhältnis von 2:1) erhalten·
Patentansprüche 509841/0999

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Hydrazinocephalosporine der allgemeinen Formel
    0 H
    C* - C -
    R-N-NH,
    -N
    C -
    C-Rx H2
    0 - X
    das Kohlenstoffatom
    mit dem Sternchen (*) ein Asymmetriezentrum
    des Moleküles bedeutet,
    A für einen, gegebenenfalls
    substituierten, Arylrest oder heterocyclischen Rest steht,
    - 29 -
    509841 /0993
    -29- 25H216 '
    E Wasserstoff oder einen ge-
    radkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    B,, Wasserstoff, eine Hydroxy-
    gruppe, einen Acetoxyrest oder einen Pyridiniumrest darstellt und
    X für Wasserstoff oder einen
    Rest der Formel - C - CClx
    steht,
    in Form von Racematen oder getrennten Epimeren sowie ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen und Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
    2.) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Phenylrest ist.
    3·) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den A stehen kann, ein, gegebenenfalls substituierter, Thien-2-yl- oder Thien-3-ylrest ist.
    4.) Hydrazinocephalosporine nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent beziehungsweise die Substituenten, durch welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den A steht,
    - 30 5O9841/099S
    substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chloratome, ist "beziehungsweise sind.
    5·) 7-(<^-Hydrazinophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 7-£R(-)-«<-Hydrazinophenylacetamido"| -desacetoxycephalosporansäure und 7-£S(+)-o(- -Hydrazinophenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
    6.) 7-(o(-Hydrazinophenylacetamido)-cephalosporansäure, 7-CR(-)-<A-Hydrazinophenylacetamidol -cephalοsporansäure und 7-[S(+)-o(-Hydrazinophenylacetamidq]- -cephalosporansäure.
    7.) 7-[(A-(1-Methylhydrazino)-ph.enylacetamido3-desacetoxycephalosporansäure .
    8.) 7-(Ä-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure .
    9·) 7-(^-Hydrazinothien-2-ylacetamido)-cephalosporansäure.
    10.) 7-W-Hydrazinothien-3-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure.
    ·) 7-(iK-Hydrazinothien-3-ylacetamido) -cephalosporansäure .
    12.) 7-(öi-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl]- -acetamidoj-cephalosporansäure.
    13.) 7-{öi-Hydrazino-[2,5-(dichlor)-thien-3-yl] -acetamido} -desacetoxycephalosporansäure.
    - 31 S0934W0999
    25U216
    ·) 7- (e< -Hydraz inophenylacetamido ) -desacetoxycephalosporansäure-ß, ß, ß-trichl oräthyle st er, 7- [RC -)-<<-HydrazinophenylacetamidoJ -desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester und 7-£s(+)-ol- -EÖrdrazinophenylacetamido] -desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthyle ster.
    15·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, vorzugsweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise Trägern.
    16.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15» bei welchen X für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen Formel
    C - IL
    worin E^ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in
    - 32 -
    509841/09
    geschützter 3?orm in an sich bekannter Weise mit χ-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
    H O
    I Il
    C* - C - Hai . HHaI III
    R-N-
    worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und E wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Hai Chlor oder Brom bedeutet, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureacceptoren kondensiert und danach die Schutzgruppe entfernt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkalibeziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt.
    17·) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
    - 33 -
    509341 /G999
    25U216
    daß man als geschützte Form der 7-Aminocephalo- sporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten solche der Pormel
    Il
    C-R,
    - 0 - C - CCl-
    II a
    worin R^, wie im Anspruch 1 festgelegt ist, verwendet,
    18.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte Formen der 7-Aminocephalosporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten solche, welche durch Silylgruppen geschützt sind, verwendet.
    19·) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte Formen der 7-Amin-Ocephalosporansäuren beziehungsweise von deren Derivaten Ester beziehungsweise Salze derselben verwendet·
    509841 /0*999
    20.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 14, bei welchen X für eine Gruppe der Formel - CH2 - CCI3 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure-ß,ß,ß- -trichloräthylester beziehungsweise deren Derivate der allgemeinen Formel
    C-Rx
    Ha
    - 0 - C - CCl-
    worin R,, für Wasserstoff, einen Acetoxyrest oder einen Pyridiniumrest steht, in an sich bekannter Weise mit 6(-Hydrazinoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
    H 0
    C* - C - Hal . HHaI
    IH
    R-N-NH,
    509841/0999
    worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*), A und R wie im Anspruch 1 und Hai wie im Anspruch 16 festgelegt sind, in Form von Racematen oder getrennten Enantiomeren in aprotonischen wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoff säureacceptoren kondensiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erhaltene 3-Aeetoxyverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze, insbesondere mit Alkalibeziehungsweise Erdalkalimetallen, organischen Basen beziehungsweise organischen oder anorganischen Säuren, überführt.
    509841/0999
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