DOENÇA฀DE฀PARKINSON:฀ TERAPÊUTICA฀ATUAL฀E฀AVANÇADA ฀ ฀ PATRÍCIO฀ANDRES฀FUENTES฀BRAVO1 MELISSA฀CALEGARO฀NASSIF2 1.฀ Bioquímico,฀Doutorando฀em฀Bioquímica฀na฀Universidad฀de฀Chile฀(UCH),฀Santiago,฀Chile. 2.฀ Farmacêutica,฀Mestre฀em฀Ciências฀Biológicas/Bioquímica฀pela฀Universidade฀Federal฀do฀Rio฀Grande฀do฀Sul฀(UFRGS),฀ Porto฀Alegre,฀RS. Laboratório฀de฀Neurofarmacología฀Molecular,฀Facultad฀de฀Medicina,฀Universidad฀de฀Chile,฀Avenida฀Independencia฀1027,฀ Comuna฀Independencia,฀Santiago฀–฀Chile. Autor฀responsável฀M.C.Nassif,฀E-mail:฀melnassif@yahoo.com.br INTRODUÇÃO Com฀o฀aumento฀da฀expectativa฀média฀de฀vida฀da฀população฀mundial,฀o฀Mal฀de฀Parkinson฀e฀outros฀problemas฀ neurodegenerativos฀(como฀Doença฀de฀Alzheimer,฀esclerose฀ lateral฀amiotrófica฀e฀isquemia฀cerebral)฀estão฀próximos฀de฀ superar฀o฀câncer฀como฀principal฀causa฀de฀morte฀nas฀populações฀adulta฀e฀idosa฀(FORMAN฀et฀al.,฀2004).฀A฀Doença฀ou฀ Mal฀de฀Parkinson฀(DP)฀é฀uma฀desordem฀neurológica฀degenerativa฀progressiva฀do฀sistema฀nervoso฀central฀que฀acomete฀principalmente฀o฀sistema฀motor.฀Atinge฀atualmente฀ cerca฀de฀1%฀da฀população฀com฀mais฀de฀60฀anos฀de฀idade฀ (MÜNCHAU฀&฀BHATIA,฀2000).฀Mas฀a฀doença฀acomete฀muitos฀ adultos฀com฀idade฀inferior,฀e,฀em฀raros฀casos฀genéticos,฀ela฀ pode฀se฀desenvolver฀antes฀mesmo฀dos฀40฀(LANG฀&฀LOZANO,฀ 1998). A฀principal฀característica฀observada฀em฀pacientes฀é฀a฀ intensa฀perda฀de฀neurônios฀cerebrais฀dopaminérgicos฀predominantemente฀na฀região฀nigra฀(Figura฀1.),฀componente฀ do฀sistema฀motor฀extrapiramidal฀relacionada฀diretamente฀ com฀a฀coordenação฀dos฀movimentos.฀Diferentes฀e฀numerosos฀mecanismos฀foram฀propostos฀para฀a฀morte฀neuronal฀ dopaminérgica,฀mas฀freqüentemente฀a฀DP฀ocorre฀sem฀nenhuma฀causa฀óbvia฀subjacente,฀podendo฀ser฀resultado฀de฀ lesões฀prévias฀na฀região฀cerebral,฀como฀isquemia฀cerebral,฀ encefalite฀viral,฀traumas฀mecânicos,฀além฀da฀exposição฀a฀ toxinas฀(RANG฀et฀al.,฀2004). Apesar฀do฀otimismo฀do฀passado฀e฀de฀extensas฀pesquisas,฀ainda฀não฀há฀nenhum฀tratamento฀definitivo฀para฀a฀ doença.฀Muitos฀dos฀fármacos฀utilizados฀clinicamente฀atuam฀ de฀forma฀dopaminomimética,฀como฀precursores฀de฀dopamina฀(levodopa)฀e/ou฀agonistas฀de฀receptores฀dopaminérgicos,฀tais฀como฀pramipexol฀ou฀bromocriptina฀(MÜNCHAU฀ &฀BHATIA,฀2000;฀DRUKARCH฀&฀van฀MUISWINKEL,฀2000).฀ Infelizmente,฀o฀tratamento฀com฀esses฀medicamentos฀não฀ afeta฀o฀processo฀de฀progressão฀da฀doença,฀levando฀cada฀ vez฀mais฀pesquisadores฀em฀todo฀o฀mundo฀a฀buscar฀novas฀ terapias฀capazes฀de฀retardar฀ou,฀idealmente,฀parar฀a฀degeneração฀de฀neurônios฀dopaminérgicos.฀Há฀ainda฀pesquisas฀ avançadas฀buscando฀recuperar฀a฀inervação฀perdida,฀através฀ da฀adição฀de฀células-tronco,฀tão฀em฀voga฀ultimamente฀em฀ nosso฀país. Patogênese฀e฀principais฀sintomas A฀DP฀foi฀descrita,฀pela฀primeira฀vez,฀em฀1817,฀pelo฀ médico฀inglês฀James฀Parkinson,฀em฀sua฀principal฀obra฀“Um฀ Ensaio฀sobre฀a฀Paralisia฀Agitante”,฀no฀qual฀descreveu฀os฀ principais฀sintomas฀de฀uma฀doença฀que฀futuramente฀viria฀a฀ Figura 1. Corte cerebral mostrando a principal região de controle dos movimentos voluntários: substância nigra, em cérebro normal e de pacientes com Doença de Parkinson (Adaptada de Harvard Center for Neurodegenerative Diseases & Repair, http://www.hcnr. med.harvard.edu/visitorInfo/parkinsons.php). Infarma,฀v.18, nº 9/10, 2006 25 ser฀chamada฀pelo฀seu฀nome฀(Tabela฀1.)฀(TEIVE,฀1998).฀Sua฀ origem฀neuroquímica฀foi฀descoberta฀nos฀anos฀60฀por฀Hornykiewicz฀(1962),฀que฀mostrou฀que฀o฀conteúdo฀de฀dopamina฀ da฀substância฀nigra฀e฀do฀corpo฀estriado฀(via฀nigroestriatal,฀ responsável฀por฀cerca฀de฀75%฀da฀dopamina฀cerebral),฀em฀ cérebros฀post฀mortem฀de฀pacientes฀com฀DP,฀era฀extremamente฀baixo฀(geralmente฀menos฀de฀10%฀do฀normal)฀(RANG฀ et฀al.,฀2004).฀Infelizmente,฀os฀sintomas฀da฀DP฀aparecem฀ somente฀quando฀o฀conteúdo฀de฀dopamina฀do฀corpo฀estriado฀ diminuiu฀ao฀redor฀de฀80%฀do฀normal. Os฀neurônios฀colinérgicos฀intrínsecos฀da฀via฀nigroestriatal฀também฀estão฀envolvidos฀na฀DP.฀A฀dopamina฀atua฀ primariamente฀como฀neurotransmissor฀inibidor฀na฀via,฀e฀a฀ acetilcolina,฀como฀estimulante.฀Com฀a฀perda฀dos฀neurônios฀ dopaminérgicos,฀o฀equilibro฀existente฀entre฀ambos฀neurotransmissores฀se฀perde,฀havendo฀uma฀excessiva฀atividade฀ dos฀neurônios฀colinérgicos.฀Sugere-se฀que฀a฀hiperatividade฀ desses฀neurônios,฀associada฀com฀a฀falta฀de฀dopamina,฀leva฀ aos฀sintomas฀da฀DP฀(KOROLKOVAS฀&฀FRANÇA,฀2002;฀RANG฀ et฀al.,฀2004). Tabela฀1.฀Principais฀sintomas฀da฀Doença฀de฀Parkinson. • Tremor em repouso, geralmente começando nas mãos; • Rigidez muscular; • Lentidão e/ou supressão de movimentos voluntários; • Alterações posturais; • Manifestações não-motoras como: depressão, comprometimento da memória (podendo haver demência), alterações do sono e distúrbios do sistema nervoso autônomo. Mas,฀o฀que฀leva฀a฀morte฀desses฀neurônios?฀Acreditase,฀e฀em฀geral฀se฀aceita,฀que฀a฀geração฀de฀espécies฀reativas฀ de฀oxigênio฀ou฀espécies฀reativas฀de฀nitrogênio฀em฀condições฀de฀estresse฀oxidativo฀possui฀importante฀papel฀na฀ patogênese฀neurodegenerativa฀e฀na฀progressão฀da฀DP.฀No฀ entanto,฀ainda฀não฀foi฀completamente฀elucidado฀a฀fonte฀ de฀formação฀dos฀radicais฀livres,฀e฀tampouco฀o฀mecanismo฀ molecular฀in฀vivo฀deste฀processo฀degenerativo฀(METODIEWA฀ &฀KOSKA,฀2000;฀FOLEY฀&฀RIEDERER,฀2000). O฀parkinsonismo฀secundário฀(ou฀parkinsonismo)฀descreve฀um฀conjunto฀de฀sintomas฀similares฀àqueles฀descritos฀ na฀DP.฀Os฀sistemas฀dopaminérgicos฀também฀estão฀afetados,฀ mas฀os฀sintomas฀aparecem฀muito฀mais฀cedo฀na฀idade,฀como฀ uma฀resposta฀irregular฀ao฀tratamento฀com฀levodopa฀e฀é฀ causado฀por฀fatores฀externos,฀como฀neurotoxinas฀ambientais฀(herbicidas,฀pesticidas),฀contaminantes฀de฀drogas฀de฀ 26 Infarma,฀v.18, nº 9/10, 2006 abuso฀(como฀o฀MPTP,฀subproduto฀da฀síntese฀da฀heroína),฀ fármacos฀antipsicóticos,฀isquemias฀cerebrais,฀infecções฀virais,฀tumores฀cerebrais,฀e฀outras฀lesões฀patológicas฀(JENNER,฀2001). O฀como฀essas฀substâncias฀ou฀lesões฀levam฀à฀morte฀ neuronal฀dopaminérgica฀continua฀movendo฀pesquisadores฀ em฀todo฀o฀mundo.฀A฀excitotoxicidade,฀estresse฀oxidativo,฀ disfunção฀mitocondrial฀e฀apoptose฀estão฀certamente฀entre฀ esses฀mecanismos฀(OLANOW฀&฀TATTON,฀1999;฀LOTHARIUS฀&฀ BRUNDIN,฀2002). Terapêutica฀sintomática฀atual Antes฀de฀falarmos฀sobre฀a฀terapêutica฀para฀a฀DP,฀é฀ importante฀ressaltar฀que฀não฀existe,฀até฀o฀momento,฀como฀ prevenir,฀parar,฀ou฀curar฀a฀DP.฀As฀abordagens฀terapêuticas฀ utilizadas฀visam฀diminuir฀os฀sintomas฀motores฀da฀doença.฀ A฀primeira฀tentativa฀foi฀feita฀em฀1877฀pelo฀médico฀francês฀J-M.฀Charcot฀(“pai฀da฀neurologia”).฀Ele฀indicou฀como฀ tratamento฀ um฀ precursor฀ dos฀ alcalóides฀ da฀ beladona,฀ a฀ hioscinamida,฀que฀é฀uma฀substância฀com฀propriedades฀anticolinérgicas.฀Outros฀métodos฀de฀tratamento฀definidos฀por฀ Charcot,฀sem฀sucesso,฀foram฀a฀utilização฀de฀uma฀cadeira฀ vibratória฀–฀“trepidant”฀–฀(pelo฀fato฀dos฀pacientes฀referirem฀melhora฀do฀seu฀quadro฀clínico฀após฀longas฀viagens฀de฀ carruagem฀ou฀trem)฀e฀de฀um฀aparelho฀especial฀que฀suspendia฀os฀paciente฀no฀ar,฀com฀a฀utilização฀de฀uma฀armadura฀ (TEIVE,฀1998). Atualmente,฀há฀duas฀principais฀abordagens฀terapêuticas฀utilizadas:฀farmacológica,฀com฀grande฀parte฀das฀pesquisas฀concentradas฀em฀melhorar฀os฀medicamentos฀já฀existentes,฀e฀a฀cirúrgica,฀como฀última฀alternativa฀tradicional. Abordagem฀Farmacológica: Os฀fármacos฀antiparkinsonianos฀pertencem฀a฀uma฀das฀ seguintes฀classes: (A)฀De฀primeira฀linha: Levodopa.฀Corresponde฀ao฀precursor฀imediato฀da฀dopamina฀e,฀ao฀contrário฀dela,฀atravessa฀a฀barreira฀hematoencefálica.฀A฀levodopa฀é฀convertida฀à฀dopamina฀pela฀enzima฀ L-aminoácido฀aromático฀descarboxilase฀(Figura฀2.).฀Como฀ esta฀enzima฀existe฀em฀quantidade฀muito฀maior฀nos฀tecidos฀ periféricos฀que฀no฀cérebro,฀é฀preciso฀usar฀doses฀elevadas฀ de฀levodopa฀para฀atingir฀níveis฀terapêuticos฀do฀fármaco฀no฀ sistema฀nervoso฀central฀(KOROLKOVAS฀&฀FRANÇA,฀2002).฀ Se฀usada฀por฀extensos฀períodos,฀a฀levodopa฀pode฀causar฀ efeitos฀colaterais฀ou฀mesmo฀perder฀sua฀eficácia฀(flutuações฀ ativo/inativo). Bromocriptina,฀Lissurida,฀Pergolida฀e฀Paramipexol.฀São฀ agentes฀agonistas฀de฀receptores฀de฀dopamina฀(D-2),฀sendo฀ dopaminomiméticos.฀Podem฀ser฀usados฀sozinhos฀ou฀em฀associação฀com฀precursor฀de฀dopamina,฀levodopa. “ao฀desaparecimento฀dos฀efeitos”฀da฀levodopa฀(KURTH฀et฀ al.,฀1997).฀Assim,฀pode-se฀permitir,฀segundo฀seja฀o฀caso,฀ diminuir฀as฀doses฀de฀cardidopa/levodopa฀em฀até฀20-30%฀ (NPF,฀http://www.parkinson.org). Selegilina.฀Atua฀retardando฀a฀degradação฀da฀dopamina,฀por฀inibição฀irreversível฀da฀enzima฀MAO฀tipo฀B,฀a฀ principal฀forma฀da฀enzima฀no฀cérebro฀humano.฀A฀MAO฀B฀ age฀desaminando฀oxidativamente฀a฀dopamina฀no฀cérebro.฀ Também฀inibe฀a฀recaptação฀de฀dopamina฀a฀partir฀do฀espaço฀ sináptico.฀Pode฀ser฀prescita฀sozinha฀ou฀também฀em฀associação฀com฀a฀levodopa,฀o฀que฀permite฀uma฀redução฀na฀dose฀ desta฀última฀entre฀10-15%฀(OERTEL฀&฀QUINN,฀1996). Amantadina.฀É฀um฀agente฀antiviral฀que฀é฀prescrita฀ contra฀a฀DP.฀Seu฀mecanismo฀ainda฀não฀é฀bem฀elucidado,฀ mas฀provavelmente฀aumenta฀a฀liberação฀da฀dopamina฀das฀ extremidades฀nervosa;฀também฀inibe฀a฀recaptação฀da฀dopamina.฀Pode฀ser฀usada฀sozinha฀ou฀em฀associação฀com฀levodopa฀ou฀anticolinérgicos฀(BAILEY฀&฀STONE,฀1975). Figura 2. Reação de conversão da precursora levodopa à dopamina, através da ação da enzima L-aminoácido aromático descarboxilase. Cardidopa.฀A฀levodopa฀é฀tomada฀via฀oral฀e฀a฀enzima฀Laminoácido฀aromático฀descarboxilase฀converte฀uma฀grande฀ parte฀da฀dose฀administrada฀antes฀que฀ela฀possa฀alcançar฀ o฀sistema฀nervoso฀central.฀Isto,฀freqüentemente,฀ocasiona฀ efeitos฀secundários,฀tais฀como:฀náuseas,฀vômitos,฀perda฀do฀ apetite,฀ritmo฀cardíaco฀acelerado.฀Por฀este฀motivo,฀a฀levodopa฀quase฀sempre฀é฀administrada฀em฀combinação฀com฀ cardidopa,฀a฀qual฀bloqueia฀a฀enzima฀L-aminoácido฀aromático฀descarboxilase฀sistêmica,฀permitindo฀que฀uma฀maior฀ concentração฀de฀levodopa฀chegue฀ao฀cérebro.฀Assim,฀a฀dose฀ de฀levodopa฀pode฀ser฀bem฀menor฀que฀quando฀administrada฀ sozinha. (B)฀De฀segunda฀linha: Anticolinérgicos฀centrais.฀Os฀anticolinérgicos฀centrais฀ exercem฀seus฀efeitos฀bloqueando฀a฀transmissão฀colinérgica฀ central฀da฀acetilcolina.฀Em฀resultado,฀o฀nível฀de฀acetilcolina฀ cerebral฀diminui,฀restaurando-se฀o฀equilíbrio฀com฀a฀dopamina.฀Os฀comercializados฀no฀Brasil฀são:฀Biperideno,฀Metixeno฀e฀ Triexifenidil฀(KOROLKOVAS฀&฀FRANÇA,฀2002). (C)฀De฀terceira฀linha: Benserazida,฀Entacapona฀e฀Tolcapona.฀Estes฀compostos฀se฀encontram฀em฀uma฀classe฀de฀medicamentos฀conhecidos฀como฀inibidores฀da฀catecol-o-metil฀transferase฀(COMT),฀ uma฀enzima฀que฀catalisa฀a฀o-metilação฀da฀levodopa฀a฀3o-metildopa.฀Estes฀agentes฀somente฀são฀eficazes฀quando฀ usadas฀juntamente฀com฀levodopa฀(KAAKOLA฀et฀al.,฀1994).฀ Desta฀forma,฀se฀pode฀aumentar฀o฀efeito฀de฀cada฀dose฀de฀ levodopa,฀sem฀aumentar฀os฀níveis฀máximos฀da฀mesma.฀Por฀ outra฀parte,฀são฀muito฀benéficos฀para฀tratar฀as฀respostas฀ Abordagem฀Cirúrgica: Na฀virada฀do฀século฀XX,฀pesquisadores฀descobriram฀ que฀destruir฀um฀pequeno฀número฀dos฀sistemas฀motores฀ do฀cérebro฀reduzia฀os฀tremores฀parkinsonianos.฀Embora฀o฀ procedimento฀muitas฀vezes฀cause฀fraqueza฀muscular,฀os฀ pacientes฀ o฀ preferiam฀ aos฀ tremores.฀ Aparentemente,฀ a฀ eliminação฀das฀células฀que฀estavam฀disparando฀incorretamente฀ou฀demais,฀permitia฀ao฀restante฀do฀cérebro฀funcionar฀normalmente. Mas฀não฀são฀todos฀os฀pacientes฀de฀DP฀que฀são฀aconselhados฀a฀se฀submeterem฀à฀cirurgia.฀O฀paciente฀ideal฀é฀ aquele฀que฀durante฀vários฀anos฀apresentou฀boa฀resposta฀ à฀medicação,฀mas฀que฀passou฀a฀desenvolver฀complicações฀ decorrentes฀do฀tratamento฀tais฀como฀o฀fenômeno฀on-off฀e฀ as฀discinesias฀(movimentos฀involuntários฀anormais)฀e฀que฀ não฀podem฀ser฀controlados฀clinicamente.฀Pacientes฀com฀ outras฀formas฀de฀parkinsonismo฀ou฀que฀tenham฀alterações฀ cognitivas฀importantes฀(demência)฀não฀devem฀ser฀operados. O฀tratamento฀cirúrgico฀da฀DP฀pode฀ser฀dividido฀em฀ duas฀categorias฀maiores: (A)฀Técnicas฀Lesionais:฀destruição฀de฀determinada฀área฀ cerebral. 1.฀A฀talamotomia฀(tálamo)฀é฀uma฀técnica฀indicada฀no฀ tremor.฀Pode฀proporcionar฀uma฀redução฀de฀80%฀da฀intensidade฀do฀tremor.฀As฀complicações฀podem฀incluir฀distúrbios฀ da฀fala฀e฀da฀linguagem,฀principalmente฀nas฀intervenções฀ bilaterais. 2.฀A฀palidotomia฀estereotática฀(globo฀pálido฀interno)฀ é฀o฀procedimento฀cirúrgico฀de฀escolha฀no฀tratamento฀de฀ discinesias฀induzidas฀por฀levodopa,฀promovendo฀uma฀notável฀melhora฀deste฀sintoma. Infarma,฀v.18, nº 9/10, 2006 27 (B)฀Estimulação฀Cerebral฀Profunda: Há฀uma฀grande฀semelhança฀nos฀efeitos฀clínicos฀obtidos฀com฀lesão฀cirúrgica฀e฀estímulo฀cerebral฀profundo.฀A฀ estimulação฀cerebral฀profunda฀é฀realizada฀através฀da฀introdução฀de฀um฀eletrodo฀no฀cérebro฀(VOON฀et฀al.,฀2005).฀Esse฀ eletrodo฀fornece฀uma฀corrente฀elétrica฀contínua฀que฀melhora฀os฀sintomas฀da฀doença฀e฀reduz฀os฀efeitos฀colaterais฀da฀ medicação฀(principalmente฀as฀discinesias).฀Pode฀melhorar฀a฀ rigidez,฀o฀tremor฀e฀a฀velocidade฀dos฀movimentos.฀Esse฀tipo฀ de฀cirurgia฀representa฀um฀grande฀avanço฀no฀tratamento฀cirúrgico,฀mas฀seu฀custo฀ainda฀é฀muito฀alto฀e฀sua฀realização฀ ainda฀é฀pouco฀difundida฀em฀nosso฀meio. al.,฀2001),฀observando฀uma฀melhora฀em฀pacientes฀com฀idades฀inferiores฀a฀60฀anos.฀Infelizmente,฀em฀pacientes฀mais฀ velhos,฀não฀foi฀observada฀qualquer฀melhora,฀como฀em฀outros฀estudos฀posteriores฀(ARJONA฀et฀al.,฀2003;฀OLANOW฀et฀ al.,฀2003).฀Cerca฀de฀10฀a฀15%฀dos฀pacientes฀submetidos฀aos฀ transplantes฀demonstram฀reproduzir฀os฀problemas฀apresentados฀pela฀administração฀de฀levodopa,฀como฀as฀discinesias฀(FREED฀et฀al.,฀2003),฀e฀perda฀da฀eficácia฀após฀poucos฀ anos. Terapêutica฀avançada:฀terapia฀celular A฀terapia฀celular฀baseia-se฀na฀introdução฀de฀um฀grupo฀ de฀células฀em฀determinada฀área฀do฀organismo฀com฀o฀objetivo฀de฀substituir฀funcionalmente฀células฀que฀foram฀perdidas฀ no฀curso฀de฀um฀processo฀degenerativo.฀As฀células฀que฀têm฀ produzido฀grandes฀esperanças฀a฀milhares฀de฀pesquisadores฀ e฀pacientes฀em฀todo฀mundo฀são฀as฀células-tronco,฀células฀ indiferenciadas฀capazes฀de฀multiplicar-se฀e฀diferenciar-se฀ nos฀mais฀variados฀tecidos฀do฀corpo฀humano฀(sanguíneo,฀ muscular,฀nervoso...)฀dependendo฀dos฀estímulos฀a฀que฀são฀ expostas฀(LINDVALL฀et฀al.,฀2004)฀e฀sua฀origem. As฀células-tronco฀embrionárias฀podem฀originar฀todos฀ os฀tecidos฀do฀organismo฀em฀formação,฀atraindo฀a฀atenção฀de฀cientistas฀de฀todo฀o฀mundo.฀Menos฀conflitivas฀são฀ as฀células฀de฀cordão฀umbilical฀e฀células-tronco฀de฀tecidos฀ adultos,฀que฀podem฀originar฀um฀número฀menor฀de฀tipos฀ celulares.฀As฀células-tronco฀adultas฀podem฀ser฀originárias฀ da฀ medula฀ óssea,฀ sangue,฀ fígado฀ (ZATZ,฀ 2004),฀ coração฀ (SRIVASTAVA฀&฀IVEY,฀2006),฀tecido฀adiposo฀e฀sistema฀nervoso฀(COOKSON,฀2005).฀A฀primeira฀aplicação฀terapêutica฀ disseminada฀das฀células-tronco฀adultas฀é฀a฀de฀recuperação฀ cardíaca,฀além฀do฀tradicional฀transplante฀de฀medula฀óssea฀ (SOARES,฀2005). Como฀a฀DP฀é฀caracterizada฀por฀uma฀perda฀relativamente฀ seletiva฀de฀neurônios฀dopaminérgicos฀em฀uma฀área฀cerebral฀ definida฀ (MINGUEZ-CASTELLANOS฀ &฀ ESCAMILLA-SEVILLA,฀ 2005)฀é฀considerada฀uma฀forte฀candidata฀para฀a฀terapêutica฀ celular.฀Além฀disso,฀a฀terapia฀farmacológica฀e฀cirúrgica฀ainda฀é฀limitada,฀proporcionando฀um฀alívio฀sintomático,฀que฀ não฀freia฀a฀progressao฀da฀doença.฀As฀primeiras฀tentativas฀de฀ substituir฀células฀produtoras฀de฀dopamina฀foram฀realizadas฀ na฀década฀de฀70฀em฀modelo฀animais฀de฀transplante฀de฀células฀nígricas฀mesencefálicas฀(BJORKLUND฀&฀STENEVI,฀1979)฀ e฀células฀cromafins฀da฀medula฀adrenal฀(FREED฀et฀al.,฀1981).฀ Em฀humanos,฀as฀pesquisas฀avançam฀com฀rapidez,฀mas฀ainda฀ estão฀em฀fase฀de฀desenvolvimento. Em฀2001,฀foi฀publicada฀uma฀pesquisa฀realizada฀com฀ pacientes฀de฀DP฀avançado฀submetidas฀a฀transplante฀com฀ neurônios฀dopaminérgicos฀de฀embrião฀humano฀(FREED฀et฀ As฀pesquisas฀referentes฀à฀DP,฀principal฀enfermedade฀ motora฀atual,฀envolvem฀o฀melhoramento฀de฀terapias฀farmacológicas,฀a฀mais฀disponível฀para฀a฀maior฀parte฀dos฀pacientes฀com฀DP.฀A฀cirurgia฀também฀é฀alvo฀de฀pesquisas฀de฀ muitos฀neurocientistas,฀com฀o฀objetivo฀de฀diminuir฀seus฀ custos฀e฀aperfeiçoar฀suas฀técnicas.฀Mas฀a฀área฀mais฀explorada฀atualmente฀envolve฀a฀terapia฀celular. Infelizmente,฀ ainda฀ há฀ muito฀ para฀ se฀ investigar,฀ para฀se฀superar฀muitos฀dos฀obstáculos฀da฀terapia฀celular,฀ como:฀descobrir฀maneiras฀mais฀eficazes฀de฀obter฀célulastronco;฀aumentar฀a฀sobrevivência฀das฀células฀dopaminérgicas฀ transplantadas;฀ diminuir฀ os฀ possíveis฀ efeitos฀ adversos;฀saber฀seguramente฀se฀o฀sistema฀imunológico฀não฀ vai฀atacar฀as฀células฀transplantadas,฀evitando฀uma฀resposta฀imune฀possivelmente฀fatal,฀e฀compreender฀melhor฀ as฀vantagens฀e฀desvantagens฀das฀células-tronco฀adultas฀ em฀relação฀às฀embrionárias,฀otimizando฀sua฀obtenção฀e฀ utilidade. 28 Infarma,฀v.18, nº 9/10, 2006 CONSIDERAÇÕES฀FINAIS AGRADECIMENTOS Os฀autores฀agradecem฀aos฀seus฀centros฀de฀formaçao฀ acadêmica,฀Universidad฀de฀Chile฀(UCH)฀e฀Universidade฀Federal฀do฀Rio฀Grande฀do฀Sul฀(UFRGS),฀e฀a฀seus฀professores฀ mais฀diretos,฀Juan฀Ernesto฀Segura-Aguilar฀e฀Christianne฀ Gazzana฀Salbego. 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