DOENÇADEPARKINSON:
TERAPÊUTICAATUALEAVANÇADA
PATRÍCIOANDRESFUENTESBRAVO1
MELISSACALEGARONASSIF2
1. Bioquímico,DoutorandoemBioquímicanaUniversidaddeChile(UCH),Santiago,Chile.
2. Farmacêutica,MestreemCiênciasBiológicas/BioquímicapelaUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),
PortoAlegre,RS.
LaboratóriodeNeurofarmacologíaMolecular,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile,AvenidaIndependencia1027,
ComunaIndependencia,Santiago–Chile.
AutorresponsávelM.C.Nassif,E-mail:melnassif@yahoo.com.br
INTRODUÇÃO
Comoaumentodaexpectativamédiadevidadapopulaçãomundial,oMaldeParkinsoneoutrosproblemas
neurodegenerativos(comoDoençadeAlzheimer,esclerose
lateralamiotróficaeisquemiacerebral)estãopróximosde
superarocâncercomoprincipalcausademortenaspopulaçõesadultaeidosa(FORMANetal.,2004).ADoençaou
MaldeParkinson(DP)éumadesordemneurológicadegenerativaprogressivadosistemanervosocentralqueacometeprincipalmenteosistemamotor.Atingeatualmente
cercade1%dapopulaçãocommaisde60anosdeidade
(MÜNCHAU&BHATIA,2000).Masadoençaacometemuitos
adultoscomidadeinferior,e,emraroscasosgenéticos,ela
podesedesenvolverantesmesmodos40(LANG&LOZANO,
1998).
Aprincipalcaracterísticaobservadaempacienteséa
intensaperdadeneurônioscerebraisdopaminérgicospredominantementenaregiãonigra(Figura1.),componente
dosistemamotorextrapiramidalrelacionadadiretamente
comacoordenaçãodosmovimentos.Diferentesenumerososmecanismosforampropostosparaamorteneuronal
dopaminérgica,masfreqüentementeaDPocorresemnenhumacausaóbviasubjacente,podendoserresultadode
lesõespréviasnaregiãocerebral,comoisquemiacerebral,
encefaliteviral,traumasmecânicos,alémdaexposiçãoa
toxinas(RANGetal.,2004).
Apesardootimismodopassadoedeextensaspesquisas,aindanãohánenhumtratamentodefinitivoparaa
doença.Muitosdosfármacosutilizadosclinicamenteatuam
deformadopaminomimética,comoprecursoresdedopamina(levodopa)e/ouagonistasdereceptoresdopaminérgicos,taiscomopramipexoloubromocriptina(MÜNCHAU
&BHATIA,2000;DRUKARCH&vanMUISWINKEL,2000).
Infelizmente,otratamentocomessesmedicamentosnão
afetaoprocessodeprogressãodadoença,levandocada
vezmaispesquisadoresemtodoomundoabuscarnovas
terapiascapazesderetardarou,idealmente,pararadegeneraçãodeneurôniosdopaminérgicos.Háaindapesquisas
avançadasbuscandorecuperarainervaçãoperdida,através
daadiçãodecélulas-tronco,tãoemvogaultimamenteem
nossopaís.
Patogêneseeprincipaissintomas
ADPfoidescrita,pelaprimeiravez,em1817,pelo
médicoinglêsJamesParkinson,emsuaprincipalobra“Um
EnsaiosobreaParalisiaAgitante”,noqualdescreveuos
principaissintomasdeumadoençaquefuturamenteviriaa
Figura 1. Corte cerebral mostrando a principal região de controle
dos movimentos voluntários: substância nigra, em cérebro normal
e de pacientes com Doença de Parkinson (Adaptada de Harvard
Center for Neurodegenerative Diseases & Repair, http://www.hcnr.
med.harvard.edu/visitorInfo/parkinsons.php).
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serchamadapeloseunome(Tabela1.)(TEIVE,1998).Sua
origemneuroquímicafoidescobertanosanos60porHornykiewicz(1962),quemostrouqueoconteúdodedopamina
dasubstâncianigraedocorpoestriado(vianigroestriatal,
responsávelporcercade75%dadopaminacerebral),em
cérebrospostmortemdepacientescomDP,eraextremamentebaixo(geralmentemenosde10%donormal)(RANG
etal.,2004).Infelizmente,ossintomasdaDPaparecem
somentequandooconteúdodedopaminadocorpoestriado
diminuiuaoredorde80%donormal.
OsneurônioscolinérgicosintrínsecosdavianigroestriataltambémestãoenvolvidosnaDP.Adopaminaatua
primariamentecomoneurotransmissorinibidornavia,ea
acetilcolina,comoestimulante.Comaperdadosneurônios
dopaminérgicos,oequilibroexistenteentreambosneurotransmissoresseperde,havendoumaexcessivaatividade
dosneurônioscolinérgicos.Sugere-sequeahiperatividade
dessesneurônios,associadacomafaltadedopamina,leva
aossintomasdaDP(KOROLKOVAS&FRANÇA,2002;RANG
etal.,2004).
Tabela1.PrincipaissintomasdaDoençadeParkinson.
• Tremor em repouso, geralmente começando nas
mãos;
• Rigidez muscular;
• Lentidão e/ou supressão de movimentos voluntários;
• Alterações posturais;
• Manifestações não-motoras como: depressão,
comprometimento da memória (podendo haver
demência), alterações do sono e distúrbios do
sistema nervoso autônomo.
Mas,oquelevaamortedessesneurônios?Acreditase,eemgeralseaceita,queageraçãodeespéciesreativas
deoxigênioouespéciesreativasdenitrogênioemcondiçõesdeestresseoxidativopossuiimportantepapelna
patogêneseneurodegenerativaenaprogressãodaDP.No
entanto,aindanãofoicompletamenteelucidadoafonte
deformaçãodosradicaislivres,etampoucoomecanismo
molecularinvivodesteprocessodegenerativo(METODIEWA
&KOSKA,2000;FOLEY&RIEDERER,2000).
Oparkinsonismosecundário(ouparkinsonismo)descreveumconjuntodesintomassimilaresàquelesdescritos
naDP.Ossistemasdopaminérgicostambémestãoafetados,
masossintomasaparecemmuitomaiscedonaidade,como
umarespostairregularaotratamentocomlevodopaeé
causadoporfatoresexternos,comoneurotoxinasambientais(herbicidas,pesticidas),contaminantesdedrogasde
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abuso(comooMPTP,subprodutodasíntesedaheroína),
fármacosantipsicóticos,isquemiascerebrais,infecçõesvirais,tumorescerebrais,eoutraslesõespatológicas(JENNER,2001).
Ocomoessassubstânciasoulesõeslevamàmorte
neuronaldopaminérgicacontinuamovendopesquisadores
emtodoomundo.Aexcitotoxicidade,estresseoxidativo,
disfunçãomitocondrialeapoptoseestãocertamenteentre
essesmecanismos(OLANOW&TATTON,1999;LOTHARIUS&
BRUNDIN,2002).
Terapêuticasintomáticaatual
AntesdefalarmossobreaterapêuticaparaaDP,é
importanteressaltarquenãoexiste,atéomomento,como
prevenir,parar,oucuraraDP.Asabordagensterapêuticas
utilizadasvisamdiminuirossintomasmotoresdadoença.
Aprimeiratentativafoifeitaem1877pelomédicofrancêsJ-M.Charcot(“paidaneurologia”).Eleindicoucomo
tratamento um precursor dos alcalóides da beladona, a
hioscinamida,queéumasubstânciacompropriedadesanticolinérgicas.Outrosmétodosdetratamentodefinidospor
Charcot,semsucesso,foramautilizaçãodeumacadeira
vibratória–“trepidant”–(pelofatodospacientesreferiremmelhoradoseuquadroclínicoapóslongasviagensde
carruagemoutrem)edeumaparelhoespecialquesuspendiaospacientenoar,comautilizaçãodeumaarmadura
(TEIVE,1998).
Atualmente,háduasprincipaisabordagensterapêuticasutilizadas:farmacológica,comgrandepartedaspesquisasconcentradasemmelhorarosmedicamentosjáexistentes,eacirúrgica,comoúltimaalternativatradicional.
AbordagemFarmacológica:
Osfármacosantiparkinsonianospertencemaumadas
seguintesclasses:
(A)Deprimeiralinha:
Levodopa.Correspondeaoprecursorimediatodadopaminae,aocontráriodela,atravessaabarreirahematoencefálica.Alevodopaéconvertidaàdopaminapelaenzima
L-aminoácidoaromáticodescarboxilase(Figura2.).Como
estaenzimaexisteemquantidademuitomaiornostecidos
periféricosquenocérebro,éprecisousardoseselevadas
delevodopaparaatingirníveisterapêuticosdofármacono
sistemanervosocentral(KOROLKOVAS&FRANÇA,2002).
Seusadaporextensosperíodos,alevodopapodecausar
efeitoscolateraisoumesmoperdersuaeficácia(flutuações
ativo/inativo).
Bromocriptina,Lissurida,PergolidaeParamipexol.São
agentesagonistasdereceptoresdedopamina(D-2),sendo
dopaminomiméticos.Podemserusadossozinhosouemassociaçãocomprecursordedopamina,levodopa.
“aodesaparecimentodosefeitos”dalevodopa(KURTHet
al.,1997).Assim,pode-sepermitir,segundosejaocaso,
diminuirasdosesdecardidopa/levodopaematé20-30%
(NPF,http://www.parkinson.org).
Selegilina.Atuaretardandoadegradaçãodadopamina,porinibiçãoirreversíveldaenzimaMAOtipoB,a
principalformadaenzimanocérebrohumano.AMAOB
agedesaminandooxidativamenteadopaminanocérebro.
Tambéminibearecaptaçãodedopaminaapartirdoespaço
sináptico.Podeserprescitasozinhaoutambémemassociaçãocomalevodopa,oquepermiteumareduçãonadose
destaúltimaentre10-15%(OERTEL&QUINN,1996).
Amantadina.Éumagenteantiviralqueéprescrita
contraaDP.Seumecanismoaindanãoébemelucidado,
masprovavelmenteaumentaaliberaçãodadopaminadas
extremidadesnervosa;tambéminibearecaptaçãodadopamina.Podeserusadasozinhaouemassociaçãocomlevodopaouanticolinérgicos(BAILEY&STONE,1975).
Figura 2. Reação de conversão da precursora levodopa à dopamina, através da ação da enzima L-aminoácido aromático descarboxilase.
Cardidopa.AlevodopaétomadaviaoraleaenzimaLaminoácidoaromáticodescarboxilaseconverteumagrande
partedadoseadministradaantesqueelapossaalcançar
osistemanervosocentral.Isto,freqüentemente,ocasiona
efeitossecundários,taiscomo:náuseas,vômitos,perdado
apetite,ritmocardíacoacelerado.Porestemotivo,alevodopaquasesempreéadministradaemcombinaçãocom
cardidopa,aqualbloqueiaaenzimaL-aminoácidoaromáticodescarboxilasesistêmica,permitindoqueumamaior
concentraçãodelevodopachegueaocérebro.Assim,adose
delevodopapodeserbemmenorquequandoadministrada
sozinha.
(B)Desegundalinha:
Anticolinérgicoscentrais.Osanticolinérgicoscentrais
exercemseusefeitosbloqueandoatransmissãocolinérgica
centraldaacetilcolina.Emresultado,oníveldeacetilcolina
cerebraldiminui,restaurando-seoequilíbriocomadopamina.OscomercializadosnoBrasilsão:Biperideno,Metixenoe
Triexifenidil(KOROLKOVAS&FRANÇA,2002).
(C)Deterceiralinha:
Benserazida,EntacaponaeTolcapona.Estescompostosseencontramemumaclassedemedicamentosconhecidoscomoinibidoresdacatecol-o-metiltransferase(COMT),
umaenzimaquecatalisaao-metilaçãodalevodopaa3o-metildopa.Estesagentessomentesãoeficazesquando
usadasjuntamentecomlevodopa(KAAKOLAetal.,1994).
Destaforma,sepodeaumentaroefeitodecadadosede
levodopa,semaumentarosníveismáximosdamesma.Por
outraparte,sãomuitobenéficosparatratarasrespostas
AbordagemCirúrgica:
NaviradadoséculoXX,pesquisadoresdescobriram
quedestruirumpequenonúmerodossistemasmotores
docérebroreduziaostremoresparkinsonianos.Emborao
procedimentomuitasvezescausefraquezamuscular,os
pacientes o preferiam aos tremores. Aparentemente, a
eliminaçãodascélulasqueestavamdisparandoincorretamenteoudemais,permitiaaorestantedocérebrofuncionarnormalmente.
MasnãosãotodosospacientesdeDPquesãoaconselhadosasesubmeteremàcirurgia.Opacienteidealé
aquelequeduranteváriosanosapresentouboaresposta
àmedicação,masquepassouadesenvolvercomplicações
decorrentesdotratamentotaiscomoofenômenoon-offe
asdiscinesias(movimentosinvoluntáriosanormais)eque
nãopodemsercontroladosclinicamente.Pacientescom
outrasformasdeparkinsonismoouquetenhamalterações
cognitivasimportantes(demência)nãodevemseroperados.
OtratamentocirúrgicodaDPpodeserdivididoem
duascategoriasmaiores:
(A)TécnicasLesionais:destruiçãodedeterminadaárea
cerebral.
1.Atalamotomia(tálamo)éumatécnicaindicadano
tremor.Podeproporcionarumareduçãode80%daintensidadedotremor.Ascomplicaçõespodemincluirdistúrbios
dafalaedalinguagem,principalmentenasintervenções
bilaterais.
2.Apalidotomiaestereotática(globopálidointerno)
éoprocedimentocirúrgicodeescolhanotratamentode
discinesiasinduzidasporlevodopa,promovendoumanotávelmelhoradestesintoma.
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(B)EstimulaçãoCerebralProfunda:
Háumagrandesemelhançanosefeitosclínicosobtidoscomlesãocirúrgicaeestímulocerebralprofundo.A
estimulaçãocerebralprofundaérealizadaatravésdaintroduçãodeumeletrodonocérebro(VOONetal.,2005).Esse
eletrodoforneceumacorrenteelétricacontínuaquemelhoraossintomasdadoençaereduzosefeitoscolateraisda
medicação(principalmenteasdiscinesias).Podemelhorara
rigidez,otremoreavelocidadedosmovimentos.Essetipo
decirurgiarepresentaumgrandeavançonotratamentocirúrgico,masseucustoaindaémuitoaltoesuarealização
aindaépoucodifundidaemnossomeio.
al.,2001),observandoumamelhoraempacientescomidadesinferioresa60anos.Infelizmente,empacientesmais
velhos,nãofoiobservadaqualquermelhora,comoemoutrosestudosposteriores(ARJONAetal.,2003;OLANOWet
al.,2003).Cercade10a15%dospacientessubmetidosaos
transplantesdemonstramreproduzirosproblemasapresentadospelaadministraçãodelevodopa,comoasdiscinesias(FREEDetal.,2003),eperdadaeficáciaapóspoucos
anos.
Terapêuticaavançada:terapiacelular
Aterapiacelularbaseia-senaintroduçãodeumgrupo
decélulasemdeterminadaáreadoorganismocomoobjetivodesubstituirfuncionalmentecélulasqueforamperdidas
nocursodeumprocessodegenerativo.Ascélulasquetêm
produzidograndesesperançasamilharesdepesquisadores
epacientesemtodomundosãoascélulas-tronco,células
indiferenciadascapazesdemultiplicar-seediferenciar-se
nosmaisvariadostecidosdocorpohumano(sanguíneo,
muscular,nervoso...)dependendodosestímulosaquesão
expostas(LINDVALLetal.,2004)esuaorigem.
Ascélulas-troncoembrionáriaspodemoriginartodos
ostecidosdoorganismoemformação,atraindoaatençãodecientistasdetodoomundo.Menosconflitivassão
ascélulasdecordãoumbilicalecélulas-troncodetecidos
adultos,quepodemoriginarumnúmeromenordetipos
celulares.Ascélulas-troncoadultaspodemseroriginárias
da medula óssea, sangue, fígado (ZATZ, 2004), coração
(SRIVASTAVA&IVEY,2006),tecidoadiposoesistemanervoso(COOKSON,2005).Aprimeiraaplicaçãoterapêutica
disseminadadascélulas-troncoadultaséaderecuperação
cardíaca,alémdotradicionaltransplantedemedulaóssea
(SOARES,2005).
ComoaDPécaracterizadaporumaperdarelativamente
seletivadeneurôniosdopaminérgicosemumaáreacerebral
definida (MINGUEZ-CASTELLANOS & ESCAMILLA-SEVILLA,
2005)éconsideradaumafortecandidataparaaterapêutica
celular.Alémdisso,aterapiafarmacológicaecirúrgicaaindaélimitada,proporcionandoumalíviosintomático,que
nãofreiaaprogressaodadoença.Asprimeirastentativasde
substituircélulasprodutorasdedopaminaforamrealizadas
nadécadade70emmodeloanimaisdetransplantedecélulasnígricasmesencefálicas(BJORKLUND&STENEVI,1979)
ecélulascromafinsdamedulaadrenal(FREEDetal.,1981).
Emhumanos,aspesquisasavançamcomrapidez,masainda
estãoemfasededesenvolvimento.
Em2001,foipublicadaumapesquisarealizadacom
pacientesdeDPavançadosubmetidasatransplantecom
neurôniosdopaminérgicosdeembriãohumano(FREEDet
AspesquisasreferentesàDP,principalenfermedade
motoraatual,envolvemomelhoramentodeterapiasfarmacológicas,amaisdisponívelparaamaiorpartedospacientescomDP.Acirurgiatambéméalvodepesquisasde
muitosneurocientistas,comoobjetivodediminuirseus
custoseaperfeiçoarsuastécnicas.Masaáreamaisexploradaatualmenteenvolveaterapiacelular.
Infelizmente, ainda há muito para se investigar,
parasesuperarmuitosdosobstáculosdaterapiacelular,
como:descobrirmaneirasmaiseficazesdeobtercélulastronco;aumentarasobrevivênciadascélulasdopaminérgicas transplantadas; diminuir os possíveis efeitos adversos;saberseguramenteseosistemaimunológiconão
vaiatacarascélulastransplantadas,evitandoumarespostaimunepossivelmentefatal,ecompreendermelhor
asvantagensedesvantagensdascélulas-troncoadultas
emrelaçãoàsembrionárias,otimizandosuaobtençãoe
utilidade.
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CONSIDERAÇÕESFINAIS
AGRADECIMENTOS
Osautoresagradecemaosseuscentrosdeformaçao
acadêmica,UniversidaddeChile(UCH)eUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),easeusprofessores
maisdiretos,JuanErnestoSegura-AguilareChristianne
GazzanaSalbego.
REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS
ARJONA,V.,MINGUEZ-CASTELLANOS,A.,MONTORO,R.J.,ORTEGA,A.,
ESCAMILLA,F.,TOLEDO-ARAL,J.J.,PARDAL,R.,MENDEZ-FERRER,
S.,MARTIN,J.M.,PEREZ,M.,KATATI,M.J.,VALENCIA,E.,GARCIA,
T.,LOPEZ-BARNEO,J.Autotransplantationofhumancarotidbody
cellaggregatesfortreatmentofParkinson’sdisease.Neurosurgery.
v.53(2),p.321-328,2003.
BAILEY,E.V.;STONEP.W.;Themechanismofactionofamantadinein
parkinsonism:areview.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.v.216,p.
246-260,1975.
BJORKLUND,A.,STENEVI,U.Reconstructionofthenigrostriataldopaminepathwaybyintracerebralnigraltransplants.BrainRes.v.
30;177(3),p.555-560,1979.
BURCH,D.;SHEERINF.Parkinson’sdisease.Lancet.v.365,p.622-627,
2005.
COOKSON,C.Células-tronco:Mãedetodasascélulas.ScientificAmericanBrasil.v.39(agosto),p.63-69,2005.
LANG,E.A.;LOZANO,A.M.Parkinson’sdisease,partes1e2.,N.EnglJ.
Med.v.339,p.1044-1053ep.1130-1143,1998.
LINDVALL,O.;KOKAIA,Z.;MARTINEZ-SERRANO,A.Stemcelltherapy
forhumanneurodegenerativedisorders–howtomakeitwork.
Nat.Med.July1,p.S42-S50,2004.
LOTHARIUS,J.;BRUNDIN,P.PathogenesisofParkinson’sdisease:dopamine,vesiclesandalpha-synuclein.NatRevNeurosci.v.3,p.932942,2002.
DRUKARCH,B.;VANMUISWINKEL,F.L.DrugtreatmentofParkinson’s
disease.TimeforphaseII.BiochemPharmacol.v.1,p.10231031,2000.
FREED,C.R.,GREENE,P.E.,BREEZE,R.E.,TSAI,W.Y.,DUMOUCHEL,W.,
KAO,R.,DILLON,S.,WINFIELD,H.,CULVER,S.,TROJANOWSKI,
J.Q.,EIDELBERG,D.,FAHN,S.TransplantationofembryonicdopamineneuronsforsevereParkinson’sdisease.NEnglJMed.v.
8;344(10),p.710-719,2001.
FREED,C.R.,LEEHEY,M.A.,ZAWADA,M.,BJUGSTAD,K.,THOMPSON,
L.,BREEZE,R.E.DopatientswithParkinson’sdiseasebenefitfrom
embryonicdopaminecelltransplantation?JNeurol.250Suppl3,
p.iii44–iii46,2003.
FREED,W.J.;MORIHISA,J.M.;SPOOR,E.;HOFFER,B.J.;OLSON,L.;
SEIGER; A.; WYATT, R.J. Transplanted adrenal chromaffin cells
inratbrainreducelesion-inducedrotationalbehaviour.Nature.
v.23;292(5821),p.351-352,1981.
FOLEY,P.;RIEDERER,P.Influenceofneurotoxinsandoxidativestress
ontheonsetandprogressionofParkinson’sdisease.J.Neurol.
v.247Suppl.2,p.82-84,2000.
FORMAN,M.S.;TROJANOWSKI,J.Q.;LEE,V.M.Neurodegenerativediseases:adecadeofdiscoveriespavesthewayfortherapeutic
breakthroughs.Nat.Med.v.10,p.1055-1063,2004.
HARVARDCenterforNeurodegenerative&Repair.EUA.Disponívelem:
http://www.hcnr.med.harvard.edu/visitorInfo/parkinsons.php.
Acessoem:09agosto.2006.
JENNER,P.;Parkinson’sdisease,pesticidesandmitochondrialdysfunction.TrendsinNeurosci.v.24,p.245-246,2001.
METODIEWA,D.;KOSKA,C.Reactiveoxygenspeciesandreactivenitrogenspecies:relevancetocyto(neuro)toxicityeventsandneurologicaldisorders.Anoverview.Neurotox.Res.v.1,p.197-233,
2000.
MINGUEZ-CASTELLANOS,A.;ESCAMILLA-SEVILLA,F.Celltherapyand
otherneuroregenerativestrategiesinParkinson’sdisease(I).Rev
Neurol.v.16-30;41(10),p.604-614,2005.
MÜNCHAU,A.;BHATIA,K.P.PharmacologicaltreatmentofParkinson’s
disease.PostgradMedJ.v.76,p.602-610,2000.
NPF;NATIONALPARKINSONFUNDATION;Disponívelem:http://www.
parkinson.org.Acessoem:09agosto.2006.
OERTEL,W.H.;QUINN,N.P.;Parkinsonism.In:Brandt,T.;Caplan,L.R.;
Dichgans,J.etal,Eds.Neurologicaldisorders.Courseandtreatment.SanDiego:AcademicPress;p.715-772,1996.
OLANOW,C.W.,GOETZ,C.G.,KORDOWER,J.H.,STOESSL,A.J.,SOSSI,
V.,BRIN,M.F.,SHANNON,K.M.,NAUERT,G.M.,PERL,D.P.,GODBOLD,J.,FREEMAN,T.B.Adouble-blindcontrolledtrialofbilateralfetalnigraltransplantationinParkinson’sdisease.AnnNeurol.
v.54(3):403-414,2003.
OLANOW,C.W.;TATTON,W.G.EtiologyandpathogenesisofParkinson’s
disease.AnnuRevNeurosci.v.22,p.123-44,1999.
RANG,H.P.;DALE,M.M.;RITTER,J.M.;MOOREP.K.Distúrbiosneurodegenerativos.In:Farmacologia.5.Ed.,RiodeJaneiro:Elsevier
EditoraLtda,p.567-571,2004.
SOARES,C.Células-tronco:ManutençãoInterna.ScientificAmerican
Brasil.v.39(agosto),p.70-73,2005.
KAAKOLA,S.;GORDIN,A.;MÄNNISTO,P.T.;Generalpropertiesand
clinicalpossibilitiesofnewselectiveinhibitorsofcatechol-omethyltranferase.Gen.Pharmacol.v.25,p.813-824,1994.
KOROLKOVAS,A.;FRANÇA,F.F.A.C.,DepressoresdoSistemaNervoso
Central.In:DicionárioTerapêuticoGuanabara9.Ed.(2002/2003),
Rio de Janeiro:Editora Guanabara Koogan S.A., p.1.20-1.25,
2002.
KURTH,M.C.;ADLER,C.H.;SAINTHILAIRE,M.H.;Tolcaponeimprovesmotorfunctionandreduceslevodoparequirementinpatients
withParkinson’sdiseaseexperiencingmotorfluctuations:amulticenter,double-blind,randomized,placebo-controlledtrial.Neurol.v.48,p.81-87,1997.
SRIVASTAVA,D.,IVEY,K.N.Potentialofstem-cell-basedtherapiesfor
heartdisease.Nature.v.29;441(7097),p.1097-1099,2006.
TEIVE,H.A.Charcot’scontributiontoParkinson’sdisease.ArqNeuropsiquiatr.v.56,p.141-145,1998.
VOON,V.;SAINT-CYR,J.;LOZANO,A.M.;MORO,E.;POON,Y.Y.;LANG,
A.E.PsychiatricsymptomsinpatientswithParkinsondiseasepresentingfordeepbrainstimulationsurgery.JNeurosurg.v.103,
p.246-251,2005.
ZATZ,M.Clonagemecélulas-tronco.EstudosAvançados.v.18(51),
p.247-256,2004.
Infarma,v.18, nº 9/10, 2006
29